非诺贝特固体分散体的研制及其质量评价

发布时间：2020-10-27 11:36

　　 目前,约有40%以上的药物属于难溶性化合物,严重降低了其的胃肠道吸收,并最终限制了它们的临床应用。因此,增加药物的溶出度对提高其在体内的生物利用度至关重要。制备固体分散体是目前增加难溶性药物的溶解度及溶出度最为常用的方法之一,适合于其工业化生产的制备方法包括热熔挤出法、喷雾干燥法、喷雾冷凝法和流化床包衣法等。本课题以非诺贝特为模型药物,分别采用热熔挤出法和喷雾冷凝法制备固体分散体,促进药物溶出,提高体内生物利用度,并探索两种固体分散体的增溶机制,考察了固体分散体的稳定性及晶核、贮存温度和湿度对稳定性的影响。论文首先通过考察非诺贝特在不同介质中的平衡溶解度,确定了工艺和处方筛选的溶出介质为0.3%的SDS溶液。建立了紫外分光光度法测定非诺贝特固体分散体中的药物含量和体外溶出度的方法,发现非诺贝特的浓度与290 nm处的吸光度呈良好的线性关系,回收率98.08%~100.84%,日内和日间精密度较好,RSD均小于2.00%,表明方法学准确可靠。其次,采用热熔挤出法制备了非晶态的非诺贝特固体分散体,以药物体外溶出度为指标,考察了载体材料的种类和用量、挤出温度和转速等因素的影响,确定非诺贝特固体分散体的最终制备处方及工艺如下:FNB/PVP K30=1/5(w/w),挤出温度为140℃,螺杆转速为30 rpm。稳定性影响因素试验考察发现FNB-PVP K30 SDs的稳定性受晶核、贮存温度和湿度的共同影响,加速试验结果也表明固体分散体在40℃/75%RH条件下发生了相分离,有部分药物微晶析出,稳定性较差。同时通过对载体润湿性、液相抑晶及增溶性能等研究,发现PVP K30不能有效地抑制液相结晶,高浓度的PVP K30反而降低了SDS的增溶效果,表明该固体分散体的溶出度的改善是药物非晶态的高能态和润湿性提高两种机制共同作用的结果。同时,采用喷雾冷凝法制备了微晶态的非诺贝特固体分散体,单因素考察了载体种类及用量、熔融温度与雾化压力等因素对药物体外溶出度的影响,确定喷雾冷凝法制备非诺贝特固体分散体的最优处方工艺为:FNB/PEG 6000=1/1(w/w),雾化压力为0.2 MPa,熔融温度为120℃。所得非诺贝特固体分散体为粒径很小的粉末(D_(50)=32.14μm),P-XRD图谱中药物在6.18、12.54、17.84°处的衍射峰强度小于热熔挤出法制得的固体分散体和物理混合物,表明除了润湿性,粒径和结晶的不同是其提高溶出度的主要机制。加速试验结果显示,FNB-PEG 6000 SDs的外观和性状、药物含量和体外溶出度均未见明显改变,表明该非诺贝特固体分散体的稳定性较好。最后,对两种工艺制得固体分散体在大鼠的体内吸收效果进行了考察,并与其物理混合物及市售非诺贝特片进行比较。以吲哚美辛为内标物,建立了高效液相色谱法测定血浆样品中非诺贝特含量的方法。方法学结果显示,生物样品平均回收率100.36%,日内和日间精密度较好,RSD均小于15.00%,表明该方法学准确可靠。其次将大鼠随机分成五组,分别灌胃给予五种非诺贝特制剂,各个时间点采用眼眶取血法获得血浆样品,通过甲醇沉淀法处理蛋白,采用高效液相色谱法测定各时间点的药物浓度,计算各组的T_(max)、C_(max)、AUC_(0→t)及AUC_(0→∞)值,结果显示自制固体分散体具有良好的生物利用度,其中FNB-PVP K30 SDs是其物理混合物的6~7倍,是市售制剂的2~3倍,而FNB-PEG 6000 SDs是其物理混合物的16~17倍,是市售制剂的4~5倍。
【学位单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【文章目录】：
致谢
摘要
ABSTRACT
缩略词简表
第一章 绪论
    1.1 固体分散体的研究进展
        1.1.1 固体分散体的载体种类
        1.1.2 固体分散体的制备方法
        1.1.3 固体分散体的物相鉴别
    1.2 课题设计及研究意义
第二章 处方前研究
    2.1 仪器与试药
        2.1.1 仪器
        2.1.2 试药
    2.2 方法
        2.2.1 非诺贝特含量测定方法学
        2.2.2 非诺贝特在不同介质中的平衡溶解度
        2.2.3 固体分散体的药物含量测定
        2.2.4 溶出度测定方法
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 非诺贝特含量测定方法学
        2.3.2 非诺贝特在不同介质中的平衡溶解度
    2.4 小结
第三章 热熔挤出法制备非诺贝特固体分散体及其机制探究
    3.1 仪器与试药
        3.1.1 仪器
        3.1.2 试药
    3.2 方法
        3.2.1 处方和工艺考察
        3.2.2 物相鉴别
        3.2.3 增溶机制探究
        3.2.4 稳定性试验
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 处方和工艺考察
        3.3.2 物相鉴别
        3.3.3 增溶机制探究
        3.3.4 稳定性试验
    3.4 小结
第四章 喷雾冷凝法制备非诺贝特固体分散体及其机制探究
    4.1 仪器与试药
        4.1.1 仪器
        4.1.2 试药
    4.2 方法
        4.2.1 处方和工艺考察
        4.2.2 物相鉴别
        4.2.3 机制探究
        4.2.4 稳定性考察
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 处方筛选和工艺考察
        4.3.2 物相鉴别
        4.3.3 机制探究
        4.3.4 稳定性试验
    4.4 小结
第五章 大鼠体内生物利用度研究
    5.1 仪器与试药
        5.1.1 仪器
        5.1.2 试药
        5.1.3 动物
    5.2 方法
        5.2.1 体内分析方法的建立
        5.2.2 动物实验方法
    5.3 结果与讨论
        5.3.1 体内分析方法的建立
        5.3.2 动物实验结果
    5.4 小结
全文总结及展望
参考文献
攻读硕士学位期间发表的论文和专利

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本文编号：2858471