羟基磷灰石作为新型前体脂质体载体材料的制备与研究
发布时间：2020-10-27 07:19
多柔比星,是一种广谱抗肿瘤药物,具有治疗指数高的特点,但是作用于人体后会产生较强的心脏毒性,也会产生骨髓抑制等不良反应,限制了它的临床应用。脂质体制剂作为一种新型制剂,具有很多优点,如靶向性、良好的组织相容性、长效性、降低药物的毒副作用和保护包封药物等等,但是脂质体为液体制剂,磷脂在水溶夜中容易氧化水解,药物也易发生渗漏。前体脂质体通常为干燥且流动性良好的固体颗粒,加水溶液水合才会形成脂质体,易于保存更是显著的提高了脂质体的稳定性。常规的前体脂质体载体材料如山梨醇、甘露醇等负载量比较小,往往达不到临床治疗所需浓度,目前,需要一种高效的载体材料能够负载更多的磷脂,从而形成更多的脂质体,而羟基磷灰石(HAP,Hydroxyapatite)尚未报道有人用HAP用做载体研究,它是一种多孔材料,具有很高的比表面积,有很强的吸附和承载能力,而且是人体牙齿和骨骼主要成分,有良好的生物相容性,还具有生物可降解性,作为药物载体十分安全,是一种很好的新型载体材料。本文以提高前体脂质体的载体负载量为目的,采用化学沉淀法、溶胶-凝胶法和CTAB模板法三种方法分别合成HAP纳米粒子,结果发现采用CTAB模板法合成的HAP具有更高的比表面积还有均匀的孔道。考察了CTAB合成羟基磷灰石粉末的流动性较好,休止角为33.25℃,松密度ρ_松=0.350,振实密度ρ_实=0.405,压缩度=13.58%。其极具引湿性,吸湿率为24.09%。本文采用了喷雾干燥法以甘露醇、乳糖和HAP纳米粒子为载体制备出了多柔比星前体脂质体,羟基磷灰石作为载体时包封率较高,且载药量为2.45%,与乳糖和甘露醇相比,载药量分别提高了94%和74%,乳糖和甘露醇的载药量分别为1.26%和1.41%。羟基磷灰石作为前体脂质体的载体具有明显的优势,大大提高了其药物的负载量。并对前体脂质体的制备工艺进行考察和优化,得到最佳处方的并进行了验证。对前体脂质体和水合后脂质体进行了基本性质和高温高湿强光照射方面的稳定性进行了研究。本文建立了使用高效液相法(HPLC)测定多柔比星(Dox)含量的方法,并且采用葡萄糖凝胶法(G-50)来分离脂质体与游离药物,建立测定包封率和载药量的方法。以包封率和载药量为指标,单因素考察了处方对前体脂质体的影响,通过正交设计优化处方,得到载脂比为4:1、胆脂比1:5,药脂比1:10的最佳处方,制备了前体脂质体达到84.1%的高包封率并且流动性也很良好。通过高温、高湿和强光照射的稳定性试验发现,多柔比星前体脂质体粒子的吸湿性较强,但是对高温和强光照射不敏感。测定脂质体平均粒径为213.2 nm,PDI为0.197,粒径的范围分布也均匀,测定的Zeta电位值为17.6 mv。体外释放表明,其具有长效、缓释的作用。综上:羟基磷灰石是一种优良的前体脂质体载体材料,能够显著提高药物负载量,为其作为一种新型的载体材料应用于市场提供依据。
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：
第一章：绪论第一章：绪论1.1 羟基磷灰石概述1.1.1 羟基磷灰石结构与性质羟基磷灰石的化学式为 Ca10( PO4)6( OH)2，理论 Ca/ P 比为 1.67，牙齿当中的主要成分。羟基磷灰石的六方晶系空间群为 P63/ m 型，其可以用 a、 b、 c 三个向量来表示， a∧ b=120℃， a∧ c= b∧ c=90个晶胞中含有 10 个 Ca2+，6 个 PO43-，2 个 OH-，其结构图如图 1.1。由状 晶 体 聚 集 而 成 的 羟 基 磷 灰 石 的 横 截 面 也 是 六 边 形 （ 如
第一章：绪论第一章：绪论1.1 羟基磷灰石概述1.1.1 羟基磷灰石结构与性质羟基磷灰石的化学式为 Ca10( PO4)6( OH)2，理论 Ca/ P 比为 1.67，牙齿当中的主要成分。羟基磷灰石的六方晶系空间群为 P63/ m 型，其可以用 a、 b、 c 三个向量来表示， a∧ b=120℃， a∧ c= b∧ c=90个晶胞中含有 10 个 Ca2+，6 个 PO43-，2 个 OH-，其结构图如图 1.1。由状 晶 体 聚 集 而 成 的 羟 基 磷 灰 石 的 横 截 面 也 是 六 边 形 （ 如
种方法（图 1. 3）是充分将反应物研磨之后，在高温作用下使其钙化，得到羟基磷灰石粉体。 Silva C C 等[5]在没有水、丙酮或者乙醇等做溶剂的状况下，将碳酸钙和磷盐混合研磨了 60 小时得到了粒径较均一的羟基磷灰石粉体。 Pramanik等[6]利用粉末混合直接压片法，得到了较大尺寸且形貌不规则的羟基磷灰石粉体，还有文献中[7]解决了高温制备的缺点，间接的通过了微波加热的方法，可以使反应物能够非常迅速的吸热升温，从而方便的制备出了羟基磷灰石的纳米粒子。机械球磨法也是一种重要方法，具有方法简单、重现性好等优点。 Fathi 等人[8]利用 Ca( OH)2、P2O5、GaF2以 300 转每分钟的速度机械球磨 6 个小时从而得到氟化羟基磷灰石产物（ FHA） 。干法合成的优势是有较好的结晶性能，晶格稳定，且粉体的分散性好，制备方法相对简单，但是缺点也较为明显，其制备过程的消耗能耗过大，易有杂质产生，颗粒尺寸易不均匀。
【参考文献】
本文编号：2858240
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：
第一章：绪论第一章：绪论1.1 羟基磷灰石概述1.1.1 羟基磷灰石结构与性质羟基磷灰石的化学式为 Ca10( PO4)6( OH)2，理论 Ca/ P 比为 1.67，牙齿当中的主要成分。羟基磷灰石的六方晶系空间群为 P63/ m 型，其可以用 a、 b、 c 三个向量来表示， a∧ b=120℃， a∧ c= b∧ c=90个晶胞中含有 10 个 Ca2+，6 个 PO43-，2 个 OH-，其结构图如图 1.1。由状 晶 体 聚 集 而 成 的 羟 基 磷 灰 石 的 横 截 面 也 是 六 边 形 （ 如
第一章：绪论第一章：绪论1.1 羟基磷灰石概述1.1.1 羟基磷灰石结构与性质羟基磷灰石的化学式为 Ca10( PO4)6( OH)2，理论 Ca/ P 比为 1.67，牙齿当中的主要成分。羟基磷灰石的六方晶系空间群为 P63/ m 型，其可以用 a、 b、 c 三个向量来表示， a∧ b=120℃， a∧ c= b∧ c=90个晶胞中含有 10 个 Ca2+，6 个 PO43-，2 个 OH-，其结构图如图 1.1。由状 晶 体 聚 集 而 成 的 羟 基 磷 灰 石 的 横 截 面 也 是 六 边 形 （ 如
种方法（图 1. 3）是充分将反应物研磨之后，在高温作用下使其钙化，得到羟基磷灰石粉体。 Silva C C 等[5]在没有水、丙酮或者乙醇等做溶剂的状况下，将碳酸钙和磷盐混合研磨了 60 小时得到了粒径较均一的羟基磷灰石粉体。 Pramanik等[6]利用粉末混合直接压片法，得到了较大尺寸且形貌不规则的羟基磷灰石粉体，还有文献中[7]解决了高温制备的缺点，间接的通过了微波加热的方法，可以使反应物能够非常迅速的吸热升温，从而方便的制备出了羟基磷灰石的纳米粒子。机械球磨法也是一种重要方法，具有方法简单、重现性好等优点。 Fathi 等人[8]利用 Ca( OH)2、P2O5、GaF2以 300 转每分钟的速度机械球磨 6 个小时从而得到氟化羟基磷灰石产物（ FHA） 。干法合成的优势是有较好的结晶性能，晶格稳定，且粉体的分散性好，制备方法相对简单，但是缺点也较为明显，其制备过程的消耗能耗过大，易有杂质产生，颗粒尺寸易不均匀。
【参考文献】
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本文编号：2858240
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