ALK5抑制剂的分子设计和分子动力学模拟

发布时间：2020-10-27 06:36

【摘要】：转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种细胞因子超家族,具有促使细胞生长和转化的功能。TGF-β在人体中扮演着肿瘤促进因子的角色,可加速组织纤维化和细胞外基质沉积的进程,对人体的免疫系统造成破坏,刺激血管生成,促进上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。因此,能切断TGF-β的信号传导通路的抑制剂在肿瘤诊疗和抗纤维化诊疗等多个领域中具有广泛的应用前景。ALK5是TGF-β的蛋白受体,由于ALK5在TGF-β的信号传导途径中起着关键的作用,在癌症治疗和抗组织纤维化过程中,它被看作是医治这些疾病的关键靶点。p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)和ALK5的蛋白序列具有高度同源性,所以对ALK5具有抑制活性的小分子在抑制ALK5的时候也可能会对p38 MAPK产生一定程度的抑制作用。但是,这些抑制剂对p38 MAPK抑制作用究竟是会发挥出双靶点的抑制作用,还是会导致该类药物的毒副作用,目前尚未见文献报道。因此找到选择性强的ALK5抑制剂十分重要。近年来一系列的ALK5小分子抑制剂已经问世,然而这些小分子抑制剂与蛋白相互作用的机制尚未阐明。本文通过二维定量构效关系(2D-quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)、分子对接(Molecular docking)、分子动力学模拟(Molecular dynamics simulation)和结合自由能计算等方法,研究了抑制剂与蛋白激酶ALK5的相互作用机制。在定量构效模型研究中,本文使用相关系数r~2、外部验证相关系数r~2_(test)、抽一法交互验证系数q~2_(LOO)等预测2D-QSAR模型的拟合程度,预测能力和鲁棒性。经过计算,本文得到的两个定量构效模型的抽一法交叉验证系数q~2_(LOO)分别为0.571和0.629,外部验证相关系数r~2_(test)分别为0.703和0.764。这些系数的值证明本文预测得到的2D-QSAR模型是合理有效的。此外,在结合自由能计算中,通过分子力学/广义波恩表面积方法(Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area,MM/GBSA)计算得到的结合自由能的排序与实验结果是一致的。在对结合自由能的分析中,我们发现范德华能量项对小分子配体与蛋白的结合影响最为显著,并确定了氨基酸残基Val219、Lys232、Tyr282、His283、Leu340和Asp351能与抑制剂形成较强的相互作用。这些结果都为进一步设计活性和选择性更强的ALK5抑制剂提供了理论基础。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R91
【图文】：

的建立进行偏最小二乘法回归分析，晶体结构是从 PDB 数据库中配体为 SB431542。进行分子白中的杂原子和小分子配体 S分子均要去除，因为 002 水分子在 pH 值为 7.0 下的质子化状ian View 画好化合物 A 和 B 平上进行结构优化计算，以获如图 3.1 所示。

图 3.2 对接构象和原始构象的对比示意图状结构代表 SB431542 的对接构象，而另 A 和 B 分别与 ALK5 进行对接，对接构选定集群中构象的数目，都处于相对较高主要的结合模式。我们还可以发现 A 对值高，这与实验值 IC50ALK5的排序是一化合物 A, B and SB431542 和 ALK5 的对接结集群的构象数目 结合能(kcal/mol) 37 -10.23 42 -10.19

345 ns 后达到平衡。可以用来进一步的分析。图3.4 在20 ns分子动力学模拟过程中各复合物的RMSD曲线 (ALK5-A:黑色, ALK5-B:红色,ALK5-SB431542:蓝色）。在此基础上，我们计算了各体系中 ALK5 各个残基的均方根波动(root meansquare fluctuation, RMSF)，以评价各个残基的柔性。如图 3.5 所示，三个体系中的各残基的 RMSF 曲线大概是一致的。图3.5 在20 ns分子动力学模拟过程中各系统中ALK5的RMSF曲线 (ALK5-A:黑色, ALK5-B:红色, ALK5-SB431542:蓝色）。
【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 盖小雄;周启璠;陈国良;;转化生长因子-β抑制剂研究进展[J];药学学报;2015年04期

2 ;Effect of TGF-β/Smad signaling pathway on lung myofibroblast differentiation[J];Acta Pharmacologica Sinica;2007年03期

本文编号：2858192