杂质谱分析中复杂样品HPLC分析体系评价策略的探讨

发布时间：2020-10-26 22:31

　　 对药品中杂质的控制是保障人民用药安全的关键环节。近年来，“杂质谱控制”的理念逐渐成熟，强调对药品中的每一个杂质依据其特性分别进行合理的控制。复杂体系样品的分离分析作为杂质谱控制的第一环节尤为重要。有关物质控制是药品杂质谱控制的主要内容。纵观各国药典，利用反相液相色谱系统分析有关物质已成为药品质量控制的主流。在对复杂样品有关物质HPLC方法的开发和评价中，如何主动认知分析对象的杂质谱、明确影响杂质分离的关键因素、确定每一个杂质的峰位，一直是药品检验机构、企业、科研人员关注的热点。 本文根据风险分析中的“拉姆斯菲尔德四象限(Rumsfeld Quadrants)”理论，提出了基于风险分析的HPLC分析体系的“四象限”评价策略。通过回答两个问题：(1)杂质已知还是未知；(2)杂质是否被分析方法检出，将杂质分析结果分为四象限考虑。四个象限具有不同的意义：第一象限代表被检出的已知杂质，第二象限代表被检出的未知杂质，第三象限代表未检出的未知杂质，第四象限代表未检出的已知杂质。第一象限表征方法对已知杂质的检测能力，理想的HPLC方法应使得所有的已知杂质都出现在第一象限；如果已知杂质未在HPLC色谱系统中检出，就构成了第四象限，其反映分离方法自身的缺陷；第二象限表征方法对未知杂质的检出能力，理想的分析方法应能及时发现样品中新出现的各类杂质；如果新出现的杂质（杂质未知）未能被方法检出，就是第三象限表征的情况。 “四象限”评价策略包括以下五部分工作：第一，主动认知分离对象，即杂质谱。我们通过对抗生素的生物合成途径、生产工艺和降解反应机理的总结，认知其杂质谱的复杂性。第二，优化HPLC分析方法，提高方法对复杂样品中杂质的检出能力，即扩大第一、二象限范围，降低第三象限风险。我们在充分探讨色谱分离过程中的关键影响因素的基础上，采用实验设计(Design of Experiment,DOE)的方法优化色谱分析方法。第三，识别已知杂质，推测未知杂质，即确定第一象限的杂质，并推测第二象限杂质的结构，我们采用柱切换LC-MS技术，结合对已知杂质MS裂解规律的认识鉴别色谱峰。第四，预测样品中未出现的已知杂质即第四象限杂质在色谱系统中的保留值。我们通过探讨杂质谱的定量结构-保留关系(QSRR)，预测第四象限杂质的保留值。第五，开发选择性差异较大的互补分离方法，验证优化方法的分离能力。本论文未涉及此方面的工作。 本文以杂质谱丰富的大环内酯类抗生素和青霉素类抗生素为分析对象，首次将“四象限”策略用于评价其复杂的杂质谱HPLC分析方法。通过对上述内容的研究，促进了两类抗生素分析方法的提高和杂质谱的完善。
【学位单位】：中国食品药品检定研究院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2014
【中图分类】：O657.72;R917
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第1章 引言
    1.1 课题背景
    1.2 何为“四象限”策略？
    1.3 “四象限”策略体系的构建
    1.4 “四象限”策略的来源与应用
    1.5 本章小结
第2章 对复杂样品杂质谱的认知
    2.1 大环内酯类抗生素杂质谱的认知
    2.2 青霉素类抗生素杂质谱的认知
    2.3 本章小结
第3章 采用基于杂质谱认知的试验设计理念优化复杂样品 HPLC 分析体系
    3.1 引言
    3.2 采用 DOE 理念优化 HPLC 方法的意义
    3.3 采用 DOE 理念优化 HPLC 方法的步骤
    3.4 采用 RSM 方法优化交沙霉素 HPLC 分析方法
    3.5 其他药物 HPLC 分析方法优化结果
    3.6 本章小结
第4章 采用 LC-MS 手段鉴定色谱峰
    4.1 引言
    4.2 对抗生素质谱裂解规律的认识
    4.3 采用 LC-MS 手段鉴定交沙霉素 HPLC 方法中的色谱峰
    4.4 采用 LC-MS 手段评价丙酸交沙霉素 HPLC 分析体系
    4.5 采用 LC-MS 手段评价醋酸麦迪霉素 HPLC 分析体系
    4.6 采用 LC-MS 手段评价青霉素 HPLC 分析体系
    4.7 本章小结
第5章 杂质谱的定量结构-保留相关性研究
    5.1 引言
TM软件构建醋酸麦迪霉素杂质谱的 QSRR 模型'>    5.2 采用 ADMET Predictor^TM软件构建醋酸麦迪霉素杂质谱的 QSRR 模型
    5.3 本章小结
第6章 实验材料与方法
    6.1 试药
    6.2 仪器
    6.3 LC-MS 条件
第7章 论文总结
附录
    1.1 采用 RSM 优化丙酸交沙霉素 HPLC 分析方法
    1.2 采用 RSM 优化醋酸麦迪霉素 HPLC 分析方法
    1.3 采用 RSM 优化青霉素 HPLC 分析方法
    1.4 采用 DOE 理念优化异恶唑类青霉素 HPLC 分析方法
参考文献
综述 亲水作用色谱柱及其应用进展
    参考文献
致谢

【共引文献】

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本文编号：2857603