美托洛尔在国人PCI术后患者群体药代动力学研究

发布时间：2020-10-27 16:12

　　 目的1.使用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)软件,建立MET在国人经皮冠状动脉介入(Percutaneous coronary intervention,PCI)术后冠心病患者群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为美托洛尔(metoprolol,MET)个体化治疗提供参考。2.探讨CYP2D6*10基因变异对MET药代动力学参数的影响。方法1.应用基因芯片法检测CYP2D6*1/*10基因分型。2.应用液相色谱-串联质谱(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry/mass spectrometer,LC-MS/MS)法测定MET血浆浓度。3.采用一房室模型,应用NONMEM软件建立MET PPK模型,定量考察43例患者性别、年龄、肝肾功能、CYP2D6基因变异、合并用药、合并疾病等协变量对MET药代动力学参数的影响。4.作图评价模型拟合优度,采用非参数自举法考察MET PPK模型稳定性和内部有效性,同时通过正态化预测分布误差(Normalization prediction distribution error,NPDE)考察MET药动学模型预测能力及是否可产生模拟数据。结果1.43例PCI术后冠心病患者CYP2D6基因型及等位基因分布频率:CYP2D6*1/*1型18.61%(8例),CYP2D6*1/*10型51.16%(22例),CYP2D6*10/*10型30.23%(13例);*1 44.19%,*10 55.81%。基因型分布频率符合Hardy-Weinberg平衡定律。2.LC-MS/MS法测定MET血浆浓度标准曲线回归方程为Y=7.98*10~3*X+230(n=8,r=1.0000),线性范围0.5-100ng.mL~(-1),检测限为0.33 ng.mL~(-1)(S/N≥10)。提取回收率97.6-103.5%,日内精密度、日间精密度均小于5%,基质效应1.05-1.18。3.基于43例PCI术后冠心病患者92个血药浓度点、CYP2D6基因型、合并用药、合并疾病等相关资料建立MET的PPK最终模型为:CL/F(Lgh~(-1))=θ_(CL)*ICYP*e~ηV/F(L)=θ_V最终模型表明,仅有CYP2D6基因变异对MET清除率有影响,表现为CYP2D6*10的变异可降低MET清除率,CYP2D6*1/*10基因型患者MET清除率较CYP2D6*1/*1基因型患者下降36.6%,CYP2D6*10/*10基因型患者MET清除率较CYP2D6*1/*1基因型患者下降70.7%,呈现基因剂量效应。没有发现对MET表观分布容积有影响的协变量。4.最终模型的散点图拟合度优于最简模型;非参数自举法内部验证稳定性高达99.2%,相关偏差绝对值均小于10%,提示模型具有较好的稳定性和内部有效性;NPDE方差齐性服从正态分布,提示模型具有良好的预测能力且可以产生模拟数据。结论1.本研究采用LC-MS/MS法检测MET血浆浓度敏感性高、选择性高、准确性好,为临床MET浓度测定及药代动力学研究提供可靠方法。2.CYP2D6*10基因变异是MET清除率重要影响因素,本研究建立的MET的PPK模型稳定、可靠,可为MET个体化给药提供参考。
【学位单位】：福建医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R969.1
【部分图文】：

图 1 CYP2D6 的基因芯片法检测结果图共纳入 CYP2D6*1/*1 基因型患者 8 例（18.61%），CYP2D6*1/*10 基因型 22例（51.16%），CYP2D6*10/*10 基因型 13 例（30.23%），*1 等位基因频率为44.19%，*10 等位基因频率 55.81%，详见表 3。遗传分析结果如表 4 所示，进行卡方检验后 P＞0.05，符合 Hard-Weinberg 平衡，提示入选患者来自较大的且处于随机婚配的群体，具有群体代表性。表 3 CYP2D6 基因型分布基因型频率(n，%) 等位基因频率(%)CYP2D6 *1*1 *1*10 *10*10 *1 *10例数 8（18.61） 22（51.16） 13（30.23） 44.19 55.81注：*1 等位基因频率=(CYP2D6*1*1×2+CYP2D6*1*10)/43×2*10 等位基因频率=(CYP2D6*10*10×2+CYP2D6*1*10)/43×2

MET质谱图AMET一级质谱图BMET二级质谱图

图 3 MET LC-MS/MS 测定的色谱质谱图A 标准品（酒石酸 MET） B 琥珀酸 MET 缓释片 C 空白血浆D 空白血浆+标准样品（0.05ng/mL）E 空白血浆+标准样品（100ng/mL）F 患者血浆2.2.2 MET 标准曲线和检出限本法测得 MET 血药浓度标准曲线如图 4 所示，得到回归方程为：Y=7.98*103*X+230 (r=1.00，n=8)，其中线性范围 0.50-100ng/mL，信噪比（S/N）≥10，当 S/N=10 时，求得 MET 的检出限为 0.33 ng/mL。
【参考文献】

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本文编号：2858744