肿瘤相关糖抗原Le~x及其磺酸化衍生物的合成

发布时间：2020-10-27 16:53

　　 Lewis抗原家族不仅存在于红细胞膜表面,还存在于上皮、腺上皮组织及其分泌物中。Le~x(Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc)是一个树枝状三糖,位于糖肽和糖脂中糖链的非还原末端。研究表明,Le~x及其衍生物作为细胞膜表面的受体、信号传导因子,在淋巴细胞归巢,炎症初期白细胞转移至炎症病灶和肿瘤的发生以及转移过程中扮演了重要角色。因此大量合成这类寡糖用于在分子水平上研究其功能是非常有价值的,而且发展一种高效、便捷的合成方法可以极大加快以其为先导化合物的药物发现进程。虽然有文献报道用化学法或酶法对其及其类似物的合成进行研究,但是已报道的化学法合成中,存在合成路线长,保护基操作复杂,收率低等问题。而酶法虽然选择性高、收率高,但是其存在底物适应性窄,酶的大量表达与纯化困难,灵活性差的缺点也十分明显。本文中我们考虑开发一种可以高效、大量合成Le~x及其磺酸化衍生物的化学法合成路线。我们以氨基葡萄糖盐酸盐、β-全乙酰半乳糖、L-岩藻糖为底物,设计了高效的化学法合成路线。通过6步化学反应以56%的收率得到乙酰氨基葡萄糖砌块15,通过5步反应以72%的收率得到乙酰氨基葡萄糖砌块14;通过5步化学反应以49%的收率得到半乳糖砌块29;通过5步化学反应以76%的收率得到岩藻糖砌块18,通过4步化学反应以74%的收率得到岩藻糖砌块17;采用[1+1+1]的策略合成得到了两个三糖骨架结构(Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc),并在乙酰氨基葡萄糖的还原末端留有一个丙基叠氮的linker,以便后期与蛋白连接修饰等。最后通过脱保护、乙酰化、磺酸化等反应,分别以总收率40.7%、37.5%和36.3%的高产率得到Le~x衍生物(S1),3'-磺酸化 Le~x(S2)及 6-磺酸化 Le~x(S3)。我们针对得到的目标化合物做了有关抑制白细胞与内皮细胞间黏附的实验。实验结果初步表明,化合物S1、S2和S3均可抑制白细胞与内皮细胞间黏附,但化合物抑制细胞黏附作用并不受浓度的控制,只有化合物S2对白细胞与内皮细胞间的黏附抑制呈一定的浓度依赖性。综上所述,我们成功地设计并合成了 Le~x及其磺酸化衍生物,且它们均表现出一定的抑制细胞黏附作用,现阶段的工作为之后深入研究该类化合物抗肿瘤及其他生物活性奠定了基础。
【学位单位】：天津科技大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：

早在上个世纪，Ｌｅｖｎｄｓｅｔｉｎｅｒ１１】首先发现了?ＡＢＯ血型系统，随后Ｌｅｗｉｓ、Ｐ、Ｒｈ、??Ｉｉ等血型系统被研究者们陆续被发现，其中ＡＢＯ?（包括Ａ、Ｂ、Ｈ抗原）及Ｌｅｗｉｓ?（包??括Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｌｅｘ、Ｌｅｙ等抗原，图１－１）系统较为重要。Ｌｅｗｉｓ血型抗原的分子结构是??以糖基骨架Ｉ型结构［含Ｇａｌ（３（ｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ－］和ＩＩ型结构［含Ｇａｌｐ（ｌ－＞４）ＧｌｃＮＡｃ－］为基??础构成的，它们不仅存在于红细胞膜表面，也存在于上皮、腺上皮组织及其分泌物中??［２］［；！］。近年来随着生化技术和分子生物学的发展，其中部分血型抗原的糖蛋白的结构??和生理功能已得到证实。它们作为细胞膜表面的受体、信号传导因子，在淋巴细胞归??巢，炎症初期白细胞转移至炎症病灶和肿瘤转移过程中扮演了重要角色１４］｜５１１＇由于它??们的特殊性，研究者们便在此领域展开了深入研究，以期发现这些血型抗原分子在分??子遗传学及分子病理学中所扮演的重要作用。??Ｈｎ?ｙ〇Ｈ?ＯＨ?ＨＯ?＾０Ｈ??Ｒ〇＾〇ｈ?ＮＨＡＣ?ＲＷ〇ｈ＾Ｈ??ｉｎ?ＯＨ??Ｌｅｘ?（Ｒ?＝?Ｈ）?Ｌｅａ（Ｒ?＝?Ｈ）??Ｌｅｙ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃ／？）?Ｌｅｂ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃｐ）??图１－１?Ｌｅｗｉｓ家族部分成员的结构??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｐａｒｔｉａｌ?Ｌｅｗｉｓ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒ??１．１?Ｌｅｘ概述及生物学研究??Ｌｅｘ（Ｇａｉｐｉ—４（Ｆｕｃａｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ）是一个树枝状三糖结构（见图１－丨），位于糖肽和??糖脂中糖链的非还原末端

早在上个世纪，Ｌｅｖｎｄｓｅｔｉｎｅｒ１１】首先发现了?ＡＢＯ血型系统，随后Ｌｅｗｉｓ、Ｐ、Ｒｈ、??Ｉｉ等血型系统被研究者们陆续被发现，其中ＡＢＯ?（包括Ａ、Ｂ、Ｈ抗原）及Ｌｅｗｉｓ?（包??括Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｌｅｘ、Ｌｅｙ等抗原，图１－１）系统较为重要。Ｌｅｗｉｓ血型抗原的分子结构是??以糖基骨架Ｉ型结构［含Ｇａｌ（３（ｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ－］和ＩＩ型结构［含Ｇａｌｐ（ｌ－＞４）ＧｌｃＮＡｃ－］为基??础构成的，它们不仅存在于红细胞膜表面，也存在于上皮、腺上皮组织及其分泌物中??［２］［；！］。近年来随着生化技术和分子生物学的发展，其中部分血型抗原的糖蛋白的结构??和生理功能已得到证实。它们作为细胞膜表面的受体、信号传导因子，在淋巴细胞归??巢，炎症初期白细胞转移至炎症病灶和肿瘤转移过程中扮演了重要角色１４］｜５１１＇由于它??们的特殊性，研究者们便在此领域展开了深入研究，以期发现这些血型抗原分子在分??子遗传学及分子病理学中所扮演的重要作用。??Ｈｎ?ｙ〇Ｈ?ＯＨ?ＨＯ?＾０Ｈ??Ｒ〇＾〇ｈ?ＮＨＡＣ?ＲＷ〇ｈ＾Ｈ??ｉｎ?ＯＨ??Ｌｅｘ?（Ｒ?＝?Ｈ）?Ｌｅａ（Ｒ?＝?Ｈ）??Ｌｅｙ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃ／？）?Ｌｅｂ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃｐ）??图１－１?Ｌｅｗｉｓ家族部分成员的结构??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｐａｒｔｉａｌ?Ｌｅｗｉｓ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒ??１．１?Ｌｅｘ概述及生物学研究??Ｌｅｘ（Ｇａｉｐｉ—４（Ｆｕｃａｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ）是一个树枝状三糖结构（见图１－丨），位于糖肽和??糖脂中糖链的非还原末端

１．２．２磺酸化Ｌｅｘ概述及生物学研究??磺酸化Ｌｅｘ也是一类己发现的存在于糖链末端的三糖化合物，它们经常被唾液酸??化。一个典型的例子就是６’－ｓｕｌｆａｔｅｄｓＬｅｘ（图１－３）?［４９］，它是高内皮毛细血管后微静??脉（ＨＥＶ）相关糖蛋白ＧＬＹＣＡＭ－丨的末端寡糖。还有乙酰氨基葡萄糖残基的伯羟基??被单磺酸化的６－ｓｉｉｌｆａｔｅｄＳＬｅｘ?（图１－３）和乙酰氨基葡萄糖残基和半乳糖残基的两个伯??羟基均被磺酸化的６，６＇－此１１的１６３?５１＾（图１－３）都可能是０１＾＾：八１＼４－丨糖蛋白的决定??簇陶。??ｈ〇ｖＴ？ｈ?？°°?〇Ｈ／－〇ｓ〇Ｊ?ｙＯＨ?ｈｏｖＩＨＰｈ?？°°?〇ｈ＾ＯＨ?，ｏｓ〇３??Ｈ〇?Ｉ?ＮＨＡｏ?Ｈ〇?」ＮＨＡｃ??ＯＨ?ＯＨ??Ａ?Ｂ??Ｊ〇?°ＬＹ〇ｓ。＇?ｒ。５０１?〇ｈ／ｏｈ?ｒ〇Ｈ??Ｈ〇?Ｊ?ＮＨＡＣ?ＨＯ?Ｉ?ＮＨＡｃ??＾２Ｚ〇ｈ?Ｔ＾ＳＺｏｈ??ｏｈ?ＯＨ?〇ｒＨ?ＯＨ??Ｃ?Ｄ??图１－３磺酸化Ｌｅｘ及其衍生物的结构??Ｆｉｇ．?１－３?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?３＇－ｓｕｌｆａｔｅｄ?Ｌｅｘ?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｄｅｒｉｖａｔｅｓ??这些种类繁多的磺酸化寡糖同样可以作为潜在的Ｌ－选择素配体，在招募白细胞到??急性或慢性炎症部位以及淋巴细胞归巢过程中起重要作用［５３＿５６］。另一方面，有研宄发??现在人胎儿胎粪糖蛋白［５７］和卵巢囊腺癌糖蛋白１５８１中还存在有未唾液酸化的３＇－Ｓｕｌｆａｔｅｄ??Ｌｅｘ（图１－３中Ｄ）。它是可诱导的内皮细胞粘附因子Ｅ－选择素的强配体
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1 沈棣;肿瘤相关糖抗原Le~x及其磺酸化衍生物的合成[D];天津科技大学;2018年

本文编号：2858788