阿莫西林在新生儿中的群体药代动力学研究和剂量优化

发布时间：2020-10-27 16:57

　　 背景:新生儿群体由于身体组织器官尚未发育成熟,免疫系统功能不完善,易遭受病原微生物的侵袭,侵入新生儿血液中的病原微生物通过生长、繁殖、产生毒素而造成全身性炎症反应。我国新生儿败血症发病率较高,约占出生婴儿的1-10‰,病死人数高达10%-20%。阿莫西林为临床上治疗新生儿败血症的常用药物。然而,各中心各医院间新生儿临床阿莫西林剂量方案存在较大的差异。同时,目前阿莫西林针对于新生儿群体的药代动力学研究较少,而且主要是针对早产儿的研究,而且这些研究均没有提出基于药代动力学-药效学依据的推荐剂量。因此,我们的目的是评估阿莫西林在整个新生儿年龄范围内的群体药代动力学,并建立基于发育药代动力学-药效学证据的剂量方案。方法:这是一项使用机会采样法设计的前瞻性、多中心的药代动力学研究。通过高效液相色谱法测定阿莫西林血浆浓度。使用非线性混合动力模型NONMEM软件进行群体药代动力学分析。结果:共有187名新生儿纳入到研究中(矫正胎龄:28.4-46.3周),最终224个药代动力学样本可用于分析,血药浓度范围为:低于定量下限至73.6 μg/mL。研究建立了具有一级消除的二室模型来描述群体药代动力学特征,并使用幂指数模型对个体间变异性和残差变异性进行描述。通过最终模型估计得到的早产儿清除率平均值为0.11 L/h/kg。足月儿的清除率平均值是0.27 L/h/kg。通过协变量分析发现,当前体重、出生后日龄和胎龄是显著的协变量影响因素。模型内部验证的结果显示模型稳定性较好,同时,最终模型也通过外部验证进一步验证了对于独立的外部患者数据的预测性能。蒙特卡罗剂量模拟显示,针对早期新生儿败血症,采用MIC为1 mg/L的衡量指标,25 mg/kg,每12小时一次的剂量方案,使99.0%的早产儿和87.3%的足月新生儿达到药效学目标(超过MIC的时间大于70%)。针对晚期新生儿败血症,采用MIC为2 mg/L的衡量指标。对于早产儿,使用25 mg/kg,每8小时一次的给药方案时,达标率为86.]%。对于足月儿,使用25mg/kg,每6小时给药一次的给药方案时,达标率为79.0%。基于模型的给药方案将被用于优化阿莫西林对新生儿败血症的治疗中。结论:本研究通过多中心参与、大样本量的分析工作完成了阿莫西林在新生儿中的群体药代动力学评估,并基于发育药代动力学-药效学证据建立了剂量方案。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R969.1
【部分图文】：

（１）?了解基于研究设计或执行，变异性的机会的现实情况（在现实中变异??性可能会出现在哪里），探索数据集中存在的研究执行和合规性问题，了解分析??人群，并探索任何丢失数据的特点）。??（２）在阿莫西林数据中寻找能够促进建模工作的大的、明显的趋势。??（３）识别可能对建模有重要意义的潜在离群点或高影响点。识别数据集中??隐藏的异常和错误并从聚集的点中识别孤立的度量。分析处理观察值浓度、相对??于上次给药的时间和给药剂量的合理性。??此外，本研宄主要审查了待测协变量（胎龄、日龄、矫正胎龄、出生体重、??当前体重等）的存在性和价值。??２．７群体药代动力学分析??根据群体药代动力学模型建立的多层次性和复杂性，采用的分析步骤如下图??２－１所示：??《一?■?■■■■—?－—??

?体重等）的审查过程中，未发现异常或偏差较大的数值。阿莫西林血药浓度随时??间变化的曲线如图２－２所示。??８０??參??６０?＃??Ｊ?？？鲁??Ｓ??ｍ?４０?？??囊：奸？？??长?２〇?？?Ｖｒ?？?？？??？？？？？？?Ｊ?？?？??０?？?？?？?？？?－＾??０?５?１０?１５??时间（ｈ）??图２－２阿莫西林血药浓度－时间曲线??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２?Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ?ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ?ｖｅｒｓｕｓ?ｔｉｍｅ??（见实验记录Ｎｏ．０００５２７４－ｐ２?）??３．５群体药代动力学分析??３．５．１基础模型构建??３．５．１．１房室模型的选择??根据阿莫西林体内药代动力学特点以及给药方式，选择无吸收项的一级消除??模型作为基础结构模型。本研究采用交互式的一阶条件估计方法，对药代动力学??参数和变异性进行估计。通过对目标函数值以及拟合优度诊断图的比较，在本项??研究中，一级消除的二室模型能更好的完成对数据的拟合，与一室模型相比，二??室模型具有更低的目标函数值（一室模型目标函数值：８７１．２０；二室模型目标函??数值：７５４．２２）。阿莫西林基础模型选择结果详见表２－３＜＝??２９??

３．５．３模型验证??３．５．３．１内部验证??模型诊断图显示阿莫西林最终模型具有可靠的拟合优度结果，图２－３显示，??模型对群体的预测值与观察值拟合较好，没有明显的偏差。图２－４显示，模型对??个体的预测值与观察值拟合较好，没有明显的偏差。图２＿５显示，模型在整个研??究周期时间内，偏差较小且没有模型失配的现象。图２－６显示，模型在整个预测??值范围内，偏差较小且没有模型失配的现象。??８０??６０??ｉ?？??舍?４０?？?？?？?／?．?？??ｒ?Ｚ?？??ｇ?？？．??￡?２０??ｏ????０?２０?４０?６
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本文编号：2858794