病理微环境智能响应的光基诊疗剂研究

发布时间：2020-10-27 19:43

　　 由于光的易于产生,非侵入性质,波长/强度可调,时空的易于精确控制等优势,光基诊疗剂已被广泛应用于临床。目前开发的大多光基诊疗剂为非智能响应探针,无论其是否到达靶点,都会释放出诊疗信号。然而这种诊疗剂应用于诊疗易导致高的背景信号和严重的治疗副作用。近年来研究发现正常生理微环境与疾病组织的病理微环境存在明显的不同,病理微环境对于不同类型的疾病,如癌症、自身免疫疾病、感染和心血管疾病,都常常是重要的生物标志物。这使得利用这些病理微环境与正常组织生理环境的不同,设计病理微环境智能响应探针成为吸引人的目标。病理微环境智能响应探针在正常组织内保持诊疗信号沉默,只有到达靶组织与病理组织微环境响应才会释放出诊疗信号,有效的降低了成像背景以及治疗的副作用。然而目前现有的病理微环境智能响应光基诊疗剂还存在一些缺点急需解决:1、尽管目前开发的智能响应光基诊疗剂相对于传统非智能响应诊疗剂在一定程度上提高了诊疗的靶向特异性。然而这些诊疗剂依然不能够高效的从复杂而动态的生理环境中准确识别靶组织,容易造成非特异性激活,甚至假阳性诊断结果和严重的治疗副作用。2、目前开发的病理微环境智能响应光基诊疗剂严重受限于紫外-可见-近红外光(300-900 nm)浅的组织渗透深度。基于此,本论文从光基诊疗剂的分子结构设计出发,旨在发展目前光学技术所能达到的最大组织穿透深度的近红外第二窗口(NIR-Ⅱ,1000-1700 nm)光学诊疗剂和超高特异性激活能力的病理微环境智能响应光基诊疗剂,并用于疾病诊断和治疗领域的研究。论文的研究内容分为以下三部分:1.DPP基半导体聚合物纳米探针用于NIR-Ⅱ荧光成像及成像指导的手术治疗相比于传统近红外第一窗口(NIR-I,650-900 nm)荧光成像,近红外第二窗口(NIR-Ⅱ,1000-1700 nm)荧光成像通过检测更长波长光子,减少了光在组织中的闪射与吸收以及组织的自发荧光,具有更高的分辨率,更深的组织渗透能力。因此,设计开发了基于二酮吡咯并吡咯的NIR-Ⅱ荧光半导体聚合物纳米粒子探针(PDFT1032)。它表现出高光稳定性,在809nm有利吸收峰,大斯托克斯位移223 nm,卓越的生物相容性和最小的体内毒性。更重要的是,PDFT1032成功的实现了对皮下骨肉瘤NIR-Ⅱ荧光成像,肿瘤血管栓塞治疗的评估以及NIR-Ⅱ图像引导的原位肿瘤手术和前哨淋巴结活检(SLNB)等重要生物医学应用。总体而言,优异的生物相容性,良好的亲水性以及理想的光化学性质使半导体聚合物纳米粒子PDFT1032非常有希望作为NIR-Ⅱ成像探针,并广泛应用于恶性肿瘤的临床影像学和手术治疗。2.一氧化氮智能响应的NIR-Ⅱ荧光纳米探针用于药物诱导的肝毒性实时监测药物诱导的肝损伤是药物上市失败和上市药物撤回的主要原因之一,因此监测药物性肝损伤是药物临床试验中非常重要的环节。传统方法通过采集离体血液很难实时准确地反映药物导致的肝损伤情况,而荧光成像法具有灵敏度高、操作简便、可原位检测等优点,成为现代生命科学及疾病诊断等领域不可缺少的研究手段。然而,目前用于监测药物诱导肝毒性的荧光探针全都是NIR-I荧光,严重受限于肝的强烈自发荧光干扰,且NIR-I荧光有限的组织渗透深度很难实现活体肝原位成像。因此,作者提出利用增强分子内电子受体的受电子能力调控分子荧光性质的新概念,设计开发了基于药物诱导肝毒性的标志物一氧化氮可激活的NIR-Ⅱ荧光探针。使用苯二胺衍生物作为荧光分子的受电子基团,在一氧化氮存在下,苯二胺衍生物与一氧化氮反应转变成苯并三氮唑衍生物,从而将分子的荧光将分子的荧光从NIRI区红移到NIR-Ⅱ区,探针表现出低的检测限,快的响应速度,高的光稳定性,实现了对药物诱导的肝毒性实时原位监测。3.“双锁钥匙”控制的NIR-Ⅱ荧光纳米探针用于超高特异性成像NIR-Ⅱ荧光成像是一项新技术,可以以前所未有的空间分辨率显示深部组织的解剖特征。尽管具有吸引力,但有效地抑制背景干扰信号仍然是在复杂和动态生理环境中获得靶向特定NIR-Ⅱ成像的巨大挑战。因此,设计开发了双病理因素协同智能响应的NIR-Ⅱ荧光纳米针(HISSNPs),使用透明质酸链和二硫键充当“双锁”来锁定NIR-Ⅱ荧光染料的荧光淬灭的聚集态。只有当“双锁”通过与“双智能钥匙”(过度表达的透明质酸酶和肿瘤中的硫醇)反应而打开时才能有效点亮荧光,以对体内肿瘤进行超高特异性成像。体内NIR-Ⅱ成像显示探针大大减少了非特异性激活,并实现了超低背景荧光成像。肝脏的非特异性激活导致的荧光信号强度在注射后15小时比单参数智能响应探针(HINPs)低10.6倍。而且,在注射后24小时,“双锁钥匙”控制的HISSNP体现出的肿瘤正常组织比率比“单锁钥匙”控制的HINP高5倍。据我们所知,这是第一次实现NIR-Ⅱ荧光成像中多种病理参数同时参与激活获得超低背景的干扰。
【学位单位】：南京邮电大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R981
【部分图文】：

图 1.1 典型的生理微环境。微环境的变化存在于细胞水平、组织和器官，并且与各种病理状况密切相关，例如癌症、心血管疾病、糖尿病、中风和慢性伤口等。表 1.1 典型微环境的总结[8]身体部位或生物刺激因素具体描述pH血浆 正常情况下 pH 范围是 7.38-7.42胃肠道唾液：6.0-7.0；胃液：1.0-3.5；胆汁：7.8；胰液：8.0-8.3；小肠液：7.5-8.0；大肠液：5.5-7.0尿路 pH 平衡时尿路：6.5-8.0阴道 正常的 pH 范围：3.8-4.5眼睛 眼：~7.1；正常的眼泪：7.3-7.7病理微环境炎症相关酸性 pH:肿瘤细胞外 pH 6.5-7.2；炎症组织中的 pH 降至5.4；骨折相关血肿降至 4.7；心脏缺血时降至 5.7

酶体中经历 pH 进一步降低[69]。因此，在弱酸性条件下激活光学信号或者治疗剂的，在中性条件下掩蔽诊疗能力是实现癌症特异性成像和治疗的一种有效方式[67,70-78一些酸智能响应材料已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准，例如阳离子聚合烯酸氨基烷基酯共聚物在酸性环境中具有溶解度增加的特性[8]。Tian 等人利用胺基起结构转变，设计了一种酸性（pH=5.0）响应性的硒鲁比林负载纳米颗粒作为荧光动力治疗的智能响应光敏剂[74]。光敏剂 NMe2Se4N2中的 Se 由于从单线态到三线激统间交叉上重原子效应而增加其产生1O2的能力(图 1.2)。光敏剂 NMe2Se4N2中间位基氨基苯基可通过光诱导电子转移有效地淬灭其激发态，在中性条件下抑制了1O2然而，当叔胺基团在酸性条件下质子化时，胺取代的鲁比林的光活性被开启。在 6射下，质子化 NMe2Se4N2具有较高的光敏性，pH = 5.0 时的1O2量子产率为 0.69，时为 0.06。此外，叶酸功能化纳米颗粒有助于通过受体介导的内吞作用选择性递送至

.3. 多模态成像（荧光、光声成像和磁成像）指导的联合治疗（光动力治疗、光热治疗和光控药疗）。联合治疗有效的克服了肿瘤的耐药性。值得一提的是，上面描述的 pH 智能响应治疗剂的响应 pH 值是低于 6.5 的酸性环境质不适合仅在肿瘤组织中的微酸性环境下使用，而适合于在亚细胞器如溶酶体中的应用。因为正常细胞也具有类似于癌细胞的酸性亚细胞器，上述 pH 智能响应的治在肿瘤微环境下激活，这在一定程度上限制了它们的癌症特异性激活。为了克服这复旦大学药学院李聪教授课题组根据肿瘤细胞溶酶体（pH = 3.8-4.7）比正常细胞溶H=4.5-6.0）往往具有更强酸性的特性，利用七甲川花箐染料合成了 pKa 值为 4.6 的 活的近红外荧光成像和光热治疗探针[69]。如图 1.4 所示，该探针可以同时分布到溶粒体，分布在癌细胞溶酶体酸性环境中的探针吸收近红外光主要以荧光形式释放，胞的选择性示踪。同时，进入癌细胞线粒体的探针在弱碱性环境中吸收近红外光则热效应形式释放，光热效应改变线粒体膜通透性，从而杀死癌细胞。肿瘤细胞的溶
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本文编号：2858963