计算机辅助抗前列腺癌的新型化合物结构设计及其毒性研究

发布时间：2020-10-28 01:29

　　 目的:在全球范围内,前列腺癌的发病率和死亡率分别排在男性肿瘤的第二位和第五位,其中去势抵抗性前列腺癌治疗难度较大,且易发生肿瘤转移,因此,新型药物的研发对前列腺癌的治疗具有重要意义。本文对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)、分子对接、毒性预测等研究,为设计和开发低毒性、高活性的新型抗前列腺癌化合物提供思路和理论指导。方法:本论文应用计算机辅助药物设计的方法对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行了一系列研究。首先运用3D-QSAR的方法构建计算模型,探讨影响化合物活性的重要结构因素,再应用分子对接的方法研究化合物在蛋白质中的活性位点、优势构象与结合情况,初步探讨化合物与蛋白之间的作用机理。在上述研究的基础上,设计具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并通过活性预测和分子对接结果进行初步筛选。最后,利用计算毒理学的方法,用OSIRIS Property Explorer软件对筛选出的化合物进行诱变毒性、致癌毒性、刺激毒性、生殖毒性和类药性等预测和分析。结果:1、对34个姜黄素类似物进行了3D-QSAR研究,应用比较分子相似性指数(CoMSIA)法建立了预测能力较强的、可靠的3D-QSAR模型(q~2=0.540,R~2=0.984,SEE=0.063,F值为258.377,R~2_(bo) _(ot)=0.993,SEE_(boot)=0.040,R_p~2=0.703),通过构建模型所得到的等势图,分析化合物结构与其活性之间的关系。再结合分子对接的结果,设计了186个新型化合物并对其进行活性预测,从中筛选出10个活性最佳的化合物。此外,使用OSIRIS Property Explorer软件预测和分析这10个化合物的毒性及类药性等性质。综合分析上述实验结果,认为新设计化合物4i为最优结构。2、基于3D-QSAR和分子对接方法对62个黄酮醇类化合物进行研究,根据化合物的结构和活性构建3D-QSAR模型,其中3D-QSAR应用了比较分子力场法(CoMFA)和CoMSIA两种方法,通过一系列验证证明所建模型可靠且有较强的预测能力(CoMFA:q~2=0.520,R~2=0.989,SEE=0.067,F值为348.091,R~2_(boot)=0.995,SEE_(boot)=0.046,R_p~2=0.677;CoMSIA:q2=0.367,R2=0.977,SEE=0.097,F值为182.406,R~2_(bo) _(ot)=0.988,SEE_(boot)=0.069,R_p~2=0.704)。通过分析等势图和分子对接的结果,设计了118个具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并预测了化合物的活性,筛选出了9个活性最高的化合物。通过OSIRIS Property Explorer软件对9个新型化合物进行了毒性及类药性等评价。通过综合分析,认为新设计的17050和17064号化合物值得进一步进行研究。结论:应用3D-QSAR和分子对接的方法,较为系统的研究了两类具有抗前列腺癌活性的化合物,并根据研究结果设计出了一系列活性更高的新型化合物,并对化合物的毒性进行了预测。结果表明,新设计的4i、17050和17064号化合物是活性较高且毒性风险低的新型化合物,值得进一步进行研究,为开发低毒性、高活性的抗前列腺癌药物提供新的思路和理论依据。
【学位单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R737.25;R9
【部分图文】：

物在细胞内的可运输性质的描述指标，这一参Caco-2 单层可透性及血脑屏障的穿透性有明碎片整合法进行评价，类药性为正值代表该。最后，软件将综合以上预测结果，得到一全面的评价。果文献中抗增殖实验、大鼠体内急性毒性实验景和最有效的为 4 号化合物。因此，我们选ybyl-X 软件中的 Align Database 命令对所有训 所示。图 1.1（A）为模板化合物 4 的分子结体展示），图 1.1（B）是训练集所有化合物分基本重合，表明所选取的公共骨架合理。

静电场等势图如图 1.2（B）所示，其中蓝色和红色区域分别表示增加带正电的基团和带负电的基团有利于增加生物活性。蓝色区域主要位于 A-3 和 A-4 的附近，红色区域则主要靠近 A-2 和 B-2 的位置。该结果与分子对接结果相互对应。在图 1.2（C）中，氢键受体场由紫色和红色轮廓表示，分别表示增加氢键受体基团有利和不利于增加生物活性。紫色区域位于 A-2，这可以通过比较化合物 10 和 12来解释，其中化合物 10 的 A-2 位置被氮原子取代，导致 pIC50值的增加（6.523 > 6.347）。此外，红色轮廓主要位于 A-3 和 A-4 位置附近，同样也可以由化合物 10 和 12 比较得出，化合物 12 在 A-4 位置具有氧原子，降低了其生物活性。图 1.2（D）是疏水场的等势图。该力场中，黄色轮廓表明疏水性基团有利于增强生物活性，白色轮廓表明亲水性基团有利于生物活性。如图所示，黄色区域主要位于A-2，A-4以及B-3位置，这可以通过以下对比来解释：化合物1的生物活性（pIC50=6.409）低于化合物 3（pIC50=6.509），化合物 1 中 B-3 位置在化合物 3 中被甲基取代，而甲基属于疏水性基团。白色区域主要位于 A-3，A-5 以及 B-2 附近，该结果也可以与分子对接结果相互印证。A B

并研究化合物与蛋白 Bcl-xL 蛋白的分子对接研究。结果酸残基之间的相互作用。到化合物 4 与 Bcl-xL 蛋白之间形成-139 之间，另一个位于丙酮-O 与氨中的氢键受体场的等势图。氢键的体和受体的结合更稳定。 以及 B-2 位置的周围发现有亲水RG-132 的存在，说明在这些位置处也进一步验证了图 1.2（D）疏水场RG-103，ARG-132 都是带正电荷的此，在这些位置添加带负电的基团有3 是带负电荷的，这意味着在其附近，可以看出图 1.3 的分子对接结果致。
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本文编号：2859360