采用机械球磨技术制备非诺贝特增溶体系及其机理研究

发布时间：2020-10-28 13:03

　　 非诺贝特(Fenofibrate,FNB)又名普鲁脂芬,是非诺贝特酸的前体药物,由于其具有降低甘油三酯水平、血清胆固醇水平和升高高密度脂蛋白的作用,常被用于治疗高甘油三脂血症和混合性高血脂症。机械球磨技术通过降低药物的结晶度,增加表面积,改善了可润湿性,促进难溶性药物的溶出效果。这种技术具有无有机溶剂参与、操作简单、效果明显等特点,近年来得到了广泛的研究。本文以非诺贝特为研究对象,采用机械球磨技术制备非诺贝特球磨物,通过减小药物的粒径,改善水溶性,增加药物溶出度,以期提高生物利用度。具体内容如下:首先建立了非诺贝特含量及溶出度的体外分析方法,方法学考察表明所建立的各分析方法可行,重现性好,准确度高,能较好满足本课题的要求。其次采用机械球磨法制备非诺贝特/羟丙甲-β-环糊精包合物,考察了球磨时间、球磨转速、摩尔比等单因素,得出采用机械球磨法制备非诺贝特/羟丙甲-β-环糊精包合物的最佳条件为两者以1:1的分子比在200 rpm的转速条件下球磨90 min。体外溶出及溶解度实验表明所制备的样品能极大的提高其溶出速率和水溶性。并对所制备的非诺贝特/羟丙甲-β-环糊精包合物进行物相鉴别,证明包合物中药物主要以无定型状态存在。通过对包合物稳定性考察,发现包合物的稳定性明显增强。其次通过在制备的包合物中加入适量的水溶性辅料,以增强包合物的包合率及包合常数;采用制备包合物相同的方法确定制备三元球磨物的最佳工艺条件。然后对制备的三元球磨物及其物理混合物进行了物相鉴别实验,初步探究水溶性辅料对包合物的影响。三元体系的制备工艺为,以三者的质量比为非诺贝特:羟丙基-β-环糊精:羟丙甲纤维素=1:4.5:0.5的比例在200 rpm条件下球磨120 min。非诺贝特的体外溶出效果有了明显的提高,包合稳定性及包合率较二元体系也有所提高。最后采用滚筒球磨法制备非诺贝特-甘草酸固体分散体,并对其进行了相应的表征,考察了固体分散体的体外溶解度和溶出效果以及口服生物利用度,并对其稳定性等方面进行了考察。非诺贝特-甘草酸固体分散体中非诺贝特的体外溶出效果较好,在5分钟左右累积溶出量即可达到80%左右;在动物体内也有较高的生物利用度,固体分散体体系中非诺贝特在小鼠体内的AUC_(0~∞)可达到563.69±170.96μg/mL,血药浓度可达90.68±1.12μg/mL。除此之外,固体分散体中非诺贝特的体外稳定性良好。
【学位单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：

FNB)作为一种强效降脂药物，在临床诺贝特又名普鲁脂芬，是氯贝丁酯类血脂调节剂现在已经在全球多达 85 个国家和地区上市[1, 2]。物，由于其具有降低甘油三酯水平、血清胆固醇用，常被用于治疗高甘油三脂血症和混合性高血平[3, 4]。学名称为：2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异基和对-异丙基-氧基-异丙基-苯基结构，因此具下：

是由若干 D-吡喃葡萄糖单元环常含有 6、7、8 个 D-吡喃葡萄糖单元，分别-β-环糊精（HP-β-CD）是 β-CD 与 1, 2 环氧物。因其比 β-CD 的亲水性更好，且其价格安全性，所以被医药界广泛应用[66, 67]。殊分子结构（图 3-1），其形状为成锥形的圆内侧因 C-H 键的屏蔽作用，造成其疏水特分子间作用力，如氢键和范德华力等，形成的溶解度，提高药物的可润湿性，利于药物

图 3-2 环糊精疏水及亲水区域示意图2 Schematic diagram of hydrophobic and hydrophilic areas of c，我们采用机械球磨法制备包合物。这种制备方法简诺贝特的溶出速率和溶解度。在参考大量文献的基础性较低的 HP-β-CD 作为载体，制备非诺贝特/环糊精球磨时间、药物载体比例以及 pH 对包合物溶解度和优处方。式球磨仪（德国 Restch 公司）；EU802 体外溶出仪V-1800 紫外分光光度计（日本岛津公司）；Agilent14B 紫外检测器，自动进样器，ChemStation 化学工
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本文编号：2860125