白僵菌素的处方前初步药学研究及酮康唑—白僵菌素复方片剂的研究

发布时间：2017-04-04 23:00

  本文关键词：白僵菌素的处方前初步药学研究及酮康唑—白僵菌素复方片剂的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：真菌感染性疾病是临床上一种常见的疾病,根据真菌入侵组织深浅不同,可分为浅表真菌感染和深部真菌感染,其中深部真菌感染对人体的危害大、病死率高。酮康唑作为一种广谱咪唑类抗真菌药,在临床上有广泛的临床应用。但是酮康唑在口服给药时具有较多的不良反应,肝毒性尤甚。近年,有研究发现,白僵菌素与酮康唑联用对治疗深部真菌感染疾病具有协同作用,不仅可以提高酮康唑治疗深部真菌感染的疗效,而且可以降低由于大剂量使用酮康唑而引起的肝毒性。基于以上研究基础,酮康唑-白僵菌素复方药物有望作为我国I类新药进行开发,本课题对酮康唑-白僵菌素复方药物进行了临床前的初步药学研究,研究内容分为两大部分：(1)白僵菌素的处方前研究,包括：结构确证、理化性质、方法学开发和验证、初步稳定性评价、初步质量标准研究；(2)酮康唑-白僵菌素复方片剂研究,包括：药物-辅料配伍研究、处方筛选、制备工艺、方法学开发和验证、初步稳定性评价、初步质量标准研究。通过红外光谱、质谱、氢谱、碳谱对原料药的结构进行确证；研究了白僵菌素的外观、熔点、晶型、溶解度、油水分配系数及引湿性,结果表明,略有引湿性,熔点为147～149℃,在水中几乎不溶,使用正辛醇和水测定白僵菌素的油水分配系数,白僵菌素几乎全部在正辛醇层分配,表明白僵菌素有较强的亲脂性。建立了用于白僵菌素原料药稳定性研究的HPLC分析方法,方法学验证结果表明,方法稳定、可靠,可以用于白僵菌素原料药的稳定性研究。另外,强制降解试验结果表明,白僵菌素在碱性条件下不稳定。对白僵菌素原料药的纯度、干燥失重、炽灼残渣、重金属及残留溶剂进行了研究。建立了顶空气相色谱法测定白僵菌素原料药中的残留溶剂,对色谱柱进行了选择,对顶空平衡时间及平衡温度进行了优化,方法学验证结果表明,所建立的顶空气相色谱法能够用于白僵菌素原料药中残留溶剂的测定。对白僵菌素原料药的稳定性进行了研究,包括影响因素试验和加速试验。结果表明,高温和强光照射对白僵菌素的稳定性无明显影响,高湿试验结果表明,白僵菌素原料药略有引湿性,应在干燥条件下保存。加速试验表明,白僵菌素原料药在40℃/75%RH条件下保存三个月内,外观性状、含量及有关物质均无明显变化。在对白僵菌素原料药质量研究的基础上,制订了白僵菌素原料药的初步质量标准。包括：性状、鉴别、含量测定、有关物质、溶剂残留、干燥失重、炽灼残渣、重金属。在白僵菌素初步药学研究的基础上,开发了酮康唑-白僵菌素的复方片剂。建立了用于酮康唑-白僵菌素复方片剂稳定性研究的方法学,方法学验证结果表明,所建立的HPLC分析方法稳定、可靠,可以用于酮康唑-白僵菌素复方片剂的稳定性研究。酮康唑和白僵菌素的混合样品的强制降解试验结果表明,混合样品在酸性、碱性、氧化和光照条件下不稳定。建立了用于酮康唑-白僵菌素片剂含量测定的方法学,方法学验证结果表明,所建立的的HPLC方法学稳定、可靠,可以用于酮康唑-白僵菌素复方片剂的含量测定。对用于酮康唑-白僵菌素片剂溶出度测定的溶出介质进行了筛选,最终选用含有0.5%SDS的水溶液作为溶出介质。建立了用于酮康唑-白僵菌素片剂溶出度测定的HPLC方法学,方法学验证结果表明,所建立的方法能够用于酮康唑-白僵菌素复方片剂溶出度的分析测定。经检索“美国国家医学图书馆”,了解到强生公司已经上市酮康唑片剂所用辅料为：微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、聚维酮和硬脂酸镁,在此文献基础上,通过试验,对处方进行了优化,并确定了最终的制备工艺。对酮康唑-白僵菌素复方片剂的稳定性进行了初步的研究,结果表明,室温放置一年后所产生的降解产物均为酮康唑相关降解产物,提示在后续研究中应对复方片剂中酮康唑的降解产物进行重点考察。制订了酮康唑-白僵菌素复方片剂的初步质量标准,包括：性状、鉴别、含量测定、含量均匀度、有关物质、溶出度和脆碎度。
【关键词】：白僵菌素 酮康唑 处方前药学研究 复方片剂 质量研究 稳定性研究 溶出度 残留溶剂 高效液相色谱法 顶空气相色谱法
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R927
【目录】：

• 中文摘要12-15
• ABSTRACT15-19
• 符号说明19-20
• 第一章 绪论20-28
• 1. 真菌病及抗真菌药研究现状20-22
• 2. 酮康唑的研究概况22-23
• 3. 白僵菌素的研究概况23-24
• 4. 临床前药学研究内容24-27
• 5. 课题计划27-28
• 第二章 白僵菌素的处方药学研究28-58
• 1. 实验材料28
• 1.1 药品与试剂28
• 1.2 仪器28
• 2. 分析方法学28-37
• 2.1 白僵菌素原料药稳定性研究分析方法学29-37
• 2.1.1 色谱条件29
• 2.1.2 溶液配制29
• 2.1.3 方法学验证29-36
• 2.1.4 讨论36-37
• 3. 结构确证37-40
• 3.1 IR37-38
• 3.2 MS38
• 3.3 ~1H-NMR38-39
• 3.4 ~(13)C-NMR39-40
• 4. 理化性质40-41
• 4.1 外观40
• 4.2 熔点40
• 4.3 晶型40
• 4.4 溶解度40-41
• 4.5 油水分配系数41
• 4.6 引湿性41
• 5. 质量研究41-52
• 5.1 纯度42
• 5.2 干燥失重42
• 5.3 炽灼残渣42-43
• 5.4 重金属检查43
• 5.5 白僵菌素残留溶剂测定43-52
• 5.5.1 色谱条件44
• 5.5.2 溶液制备44
• 5.5.3 方法学验证44-49
• 5.5.4 样品测定49-50
• 5.5.5 讨论50-52
• 6. 稳定性研究52-54
• 6.1 影响因素试验52-53
• 6.1.1 高温试验52
• 6.1.2 高湿试验52-53
• 6.1.3 强光照射试验53
• 6.2 加速试验53-54
• 7. 原料药初步质量标准54-56
• 8. 小结56-58
• 第三章 酮康唑-白僵菌素复方片剂的研究58-98
• 1. 实验材料58
• 1.1 药品与试剂58
• 1.2 仪器58
• 2. 分析方法学58-84
• 2.1 酮康唑-白僵菌素片剂稳定性研究方法学59-70
• 2.1.1 色谱条件59
• 2.1.2 溶液配制59
• 2.1.3 方法学验证59-68
• 2.1.4 讨论68-70
• 2.2 酮康唑-白僵菌素含量测定方法学70-77
• 2.2.1 色谱条件70
• 2.2.2 溶液配制70-71
• 2.2.3 方法学验证71-77
• 2.2.4 讨论77
• 2.3 酮康唑-白僵菌素复方片剂溶出度测定方法学77-84
• 2.3.1 色谱条件77-78
• 2.3.2 溶出条件78
• 2.3.3 溶液配制78
• 2.3.4 方法学验证78-83
• 2.3.5 讨论83-84
• 3. 处方筛选84-88
• 3.1 辅料选择84
• 3.2 制备工艺84-86
• 3.3 制剂配方研究86-88
• 3.3.1 粘合剂用量筛选86
• 3.3.2 润滑剂用量筛选86-87
• 3.3.3 稀释剂用量筛选87-88
• 4 制剂的初步质量研究88-90
• 4.1 溶出度88
• 4.2 含量均匀度88-90
• 4.3 硬度90
• 4.4 脆碎度90
• 5. 制剂初步稳定性研究90-94
• 5.1 外观性状变化情况90-91
• 5.2 溶出度变化情况91-92
• 5.3 含量变化情况92-93
• 5.4 杂质变化情况93-94
• 6. 片剂初步质量标准94-97
• 7. 小结97-98
• 全文总结98-100
• 本文的不足100-101
• 参考文献101-106
• 致谢106-107
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文107-108
• 附件108

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