吡啶并嘧啶类化合物的设计及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-11-03 12:42

　　 在过去的几十年间,人们发现了与肿瘤相关的多条关键信号通路。肿瘤的发生依赖这些信号通路使正常细胞无限增生,侵润和转移等。其中PI3K/Akt/mTOR信号通路作为肿瘤药物开发最主要的信号通路之一。吡啶并嘧啶类化合物具有很高的医药及农药等生物活性,在肿瘤药物中有着重要的研究价值和商业价值。为了获取活性更强的mTOR抑制剂,本文参考了进入临床研究的吡啶并嘧啶类化合物的数据以及构效关系,设计并合成出了以吡啶并嘧啶结构为母核,含长链的脲末端为饱和脂肪链或者脂肪(杂)环结构为侧链片段的一系列未见文献报道的新化合物。在合成过程中,对已有路线进行了工艺优化,对未见报道的路线进行了设计和优化,在此基础上得到了一个原料易得,操作简便且产率高的方法。该方法由2-氨基烟酸出发,第一步溴参与亲电取代得到2-氨基-5-溴烟酸。第二步与尿素关环生成产率极高的6-溴吡啶并嘧啶-2,4-二醇。第三步与POCl_3/DIEA试剂合成高度官能化的吡啶并嘧啶类化合物的衍生物。最后通过Suzuki反应与脲末端为饱和脂肪链或者脂肪(杂)环硼酸(酯)类化合物偶联。目标化合物的结构经MS和~1H NMR确证,并进行了初步肿瘤活性的筛选。
【学位单位】：贵州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R91;R96
【部分图文】：

州大学硕士学位论文 吡啶并嘧啶类化合物的设计及抗肿瘤活性研究要的一条通路（如图 1.1）。在控制多种细胞间信号传导上有着重要的作用，调控细胞的多种重要生理功能都有作用，比如细胞生长、增殖、分化、迁移、存活，血管生成以及葡萄糖代谢等[5,6]。PI3K-Akt-mTOR 信号通路的异常激活和人类肿瘤的发生密切相关。PI3K 是一种癌蛋白其下游蛋白主要是 Akt 和 mTOR 两种。1977 年，Akt 被发现并确认，在细胞内拥有 Akt1、Akt2 和 Akt3 三种亚型。mTOR是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与机体内其它蛋白形成两种不同复合体（mTORC1 和 mTORC2）来调节细胞自身形态和细胞生长[7]。

化合物A1的质谱图

化合物A1的氢谱图
【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 Shah MH;Ito T;张信华;;依维莫司治疗进展期胰腺神经内分泌肿瘤的前瞻、随机Ⅲ期临床试验(RADIANT-3)[J];消化肿瘤杂志(电子版);2011年02期

本文编号：2868586