多粘菌素E联合其它抗生素的有效性和安全性的Meta分析及细胞色素C对多粘菌素B在肾脏中蓄积和肾小管毒性的影响

发布时间：2020-11-04 12:48

　　 多粘菌素是从多粘杆菌培养液中分离出的一种含多种组份的多肽类抗生素。根据化学结构的不同,每种组分命名为A、B、C、D、E五种,其中只有多粘菌素B和多粘菌素E用于治疗革兰阴性菌特别是铜绿假单胞菌所致所致的全身多位点感染。多粘菌素具有强烈的肾脏毒性,这极大的限制了其广泛运用,评价其在临床上的有效性和安全性,以及如何减少多粘菌素所致的肾脏毒性,是目前关注的主要问题。本研究分以下两个部分。第一部分多粘菌素E联合其它抗生素的有效性与安全性的系统评价目的：系统评价多粘菌素E与其他抗菌药物联合的联合治疗方案(简称联合方案)与单药治疗方案(单药方案)的有效性和安全性。方法：计算机检索PubMed、Embase和Cochrane Library,查找其联合方案与单药方案的临床对照研究文献。检索时限截至2013年5月,按纳入与排除标准筛选文献,采用RevMan 5.0统计软件进行Meta分析。结果：共纳入14篇相关文献,其中死亡率结果共纳入6篇文献,单药方案的死亡率显著大于联合方案的死亡率(OR：2.30,95%CI：1.28,4.13,P=0.005);临床疗效共纳入11篇文献,总体结果显示,单药方案优于联合方案(OR:1.59,95%CI:1.03,2.45,P=0.04),但亚组分析结果显示,前瞻性研究中,单药方案与联合方案没有显著性差异(OR:1.02,95%CI:0.53,1.94, P=0.96);微生物结果共纳入4篇文献,结果显示,单药方案与联合方案的微生物根除结果无显著性差异(OR:1.25,95%CI: 0.66,2.36, P=0.50);肾毒性结果共纳入4篇文献,联合方案的肾毒性与单药方案的无显著性差异(OR:0.90,95%CI:0.31,2.61, P=0.85)。结论：联合方案在临床结果和微生物根除结果与单药方案相当,但在提高患者生存率上,联合治疗方案要优于单药方案。多药联合治疗不增加多粘菌素E的肾毒性。的无显著性差异(OR:0.90,95%CI:0.31,2.61, P=0.85)。结论：联合方案在临床结果和微生物根除结果与单药方案相当,但在提高患者生存率上,联合治疗方案要优于单药方案。多药联合治疗不增加多粘菌素E的肾毒性。第二部分细胞色素C对多粘菌素B在大鼠肾脏中蓄积和肾小管毒性的影响目的：研究细胞色素C对多粘菌素B在大鼠肾脏中蓄积和肾小管毒性的影响。方法：首先在体外建立HPLC以及LC-MS/MS的方法学,以测定肾组织中多粘菌素B含量。HPLC方法色谱条件：色谱柱为Platisil ODS C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-无水硫酸钠(7 g·L-1)-磷酸(6.8%, v/v)-水(22.25:50:5:22.75),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为205nm。LC-MS/MS方法色谱及质谱条件：色谱柱：MSLAB-C18(50 mm×4.6 mm,5 μm);流动相：A相为含0.1%甲酸的水；B相为含0.1%甲酸的乙腈。以0.8 mL·min-1的流速进行梯度洗脱,0-0.5 min,95%A相,5%B相；1 min,75%A相,25%B相；1.5-4 min,5%A相,95%B相；4.1-7 min,95%A相,5%B相；7.1 min,停止。柱温：50℃；进样量：10μL。质谱条件：离子源：+ESI电喷雾离子源,喷雾电压IS：+5000 V,扫描方式：MRM多反应监测,用于多粘菌素B1定量分析的离子为m/z 602.5→241.2。两种方法的蛋白沉淀剂都是磺基水杨酸。其次,建立大鼠模型,将大鼠随机分为5组,分别为溶媒对照组(生理盐水组),PMB组(4mg·kg-1),和PMB (4mg·kg-1)+细胞色素C (50、100、200mg·kg-1)组。连续尾静脉给药5天,以LC-MS/MS和HPLC两种方法测定大鼠肾脏中多粘菌素B的浓度,用生化指标以及肾脏组织病理学来表示大鼠肾小管的损伤程度。结果：高效液相方法下,体外肾脏组织中多粘菌素B检测浓度线性范围为2-20μg·mL-1(R2=0.9978)。LC-MS/MS方法下,检测浓度线性范围为100～10000 ng·mL-1 (R2=0.9996)。体外高、中、低3个浓度的绝对回收率在97%-102%之间；日内、日间精密度的RSD均小于5.0%；样品处理前后及反复冻融后稳定性的RSD均小于10%。动物实验中,PMB组(36.38±3.81μg·g-1)中多粘菌素B蓄积量要明显高于PMB+细胞色素C100、200mg·kg-1组(22.94±3.48、22.10±2.24 μg·g-1)。24h尿NAG排泄量显示,PMB组的NAG值(1784.48±270.64 mU·d-1)要明显高于溶媒对照组(873.85±237.72 mU·d-1)和PMB+细胞色素C50、100、200mg·kg-1组(1384.23±221.27,1063.55±125.84和1060.47±72.43 mU·d-1)。各组之间的SCr、BUN和β2-GM的血液指标几乎没有差异。病理结果显示,联用细胞色素C后可显著改善多粘菌素B导致的肾小管损伤。结论：细胞色素C可能通过抑制多粘菌素B在大鼠肾组织中的蓄积,减少其所致的肾小管损伤。日间精密度的RSD均小于5.0%；样品处理前后及反复冻融后稳定性的RSD均小于10%。动物实验中,PMB组(36.38±3.81μg·g-1)中多粘菌素B蓄积量要明显高于PMB+细胞色素C100、200mg·kg-1组(22.94±3.48、22.10±2.24 μg·g-1)。24h尿NAG排泄量显示,PMB组的NAG值(1784.48±270.64 mU·d-1)要明显高于溶媒对照组(873.85±237.72 mU·d-1)和PMB+细胞色素C50、100、200mg·kg-1组(1384.23±221.27,1063.55±125.84和1060.47±72.43 mU·d-1)。各组之间的SCr、BUN和β2-GM的血液指标几乎没有差异。病理结果显示,联用细胞色素C后可显著改善多粘菌素B导致的肾小管损伤。结论：细胞色素C可能通过抑制多粘菌素B在大鼠肾组织中的蓄积,减少其所致的肾小管损伤。综述部分 多粘菌素的研究现状随着抗菌药物和免疫抑制药的广泛应用,多药耐药或泛耐药革兰阴性菌,尤其是耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌严重威胁着人类的健康。近年来发现,老药多粘菌素治疗多药耐药(MDR)革兰阴性菌感染(特别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷白杆菌)取得较好疗效。本文通过查阅多粘菌素(多粘菌素E和多粘菌素B)相关文献,对其药理学、药效学、药代动力学、药物副作用及其类似物等进行总结,为制定合理的用药方案,提高多粘菌素的临床疗效和安全性提供参考。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R96
【部分图文】：

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肾小管扩张、水肿等的现象，几乎与溶媒对照组相似；ＰＭＢ＋细胞色素Ｃ２００ｍｇ＇ｋｇ－ｉ??组与ＰＭＢ＋细胞色素Ｃ?１０〇１１１３＇１４§－１沮相似，出现了肾小管扩张１＾及肾小管上皮细??胞轻微水肿等。具体结果见图８与表５。??＞读；〇＾皆觀嗔功??終孩费於巧话顏??襄？衣ｖ、，＊‘?心??？？式？?？＇：？？？?：＊＾＊＊?？＇?■＊?ａ?？一?Ｉ??备占巧托安杳常契＇射??龄與彌纖错沒??３９??

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本文编号：2870119