单环β-内酯类20S蛋白酶体抑制剂的设计、合成与活性研究

发布时间：2020-11-08 21:34

　　 泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是体内水解细胞周期调控蛋白的重要通路,它的异常会引起多种疾病的发生,如:肿瘤、阿尔茨海默症等,因此,UPS已经成为重要的抗肿瘤通路,其中蛋白酶体是这一通路中重要的药物设计靶点。目前针对蛋白酶体的抑制剂种类较多,可分为肽及非肽两大类。肽类抑制剂中硼酸类药物硼替佐米(Bortezomib)以及环氧酮类药物卡非佐米(Carfilzomib)为治疗骨细胞瘤的一线药物;非肽类抑制剂β-内酯类药物马瑞佐米(Marizomib)也已经入临床III。本课题选取肽类药的肽片断及β-内酯类药物的内酯药效团,拼合成单环β-内酯肽类抑制剂。通过逆合成分析确定合成路线,并合成得到7个目标化合物。所有中间体及目标化合物均经~1H-NMR,~(13)C-NMR和HRMS进行结构表征。目标化合物经体外酶活性测试,其中化合物NZ-1表现出较好的抑制活性(IC_(50)=52.90±0.24nM)。利用Gold对接软件分析内酯类化合物结合模式,为开发20S蛋白酶体抑制剂提供理论依据。
【学位单位】：内蒙古医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914
【部分图文】：

的设计、合成与活性研究言目前为止，多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）仍然是一种无法治愈病，近几十年来针对该疾病的新药物不断出现，如蛋白酶体抑制剂（proteasohibitor）、免疫调节药物（immunomodulatory agents, IMIDs）等的开发利用中蛋白酶体抑制剂得到了人们的广泛关注。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）参与细胞分化、凋亡、蛋白质调控等过程，因此是生物体内非常重要的蛋白质降解途径1,2。统由 26S 蛋白酶体和三个泛素酶，即泛素活化酶（ubiquitin activating enzy1）、泛素结合酶（ubiquitin conjugating enzyme, E2）、泛素连接酶（ubi -quitrotein ligase, E3）组成3。在泛素活化酶（E1），泛素结合酶（E2）和泛素连（E3）的作用下，酶促反应首先将待水解蛋白进行泛素化标记，随后被蛋体特异性识别，最终被降解为小分子肽片段4（如图 1）。

内蒙古医科大学硕士研究生学位论文4 个环层层叠加，形成圆桶状结构7。环上催化活性位点为胰凝乳蛋T-L）、胰蛋白酶样（T-L）、半胱天冬酶样（C-L），分别位于 β5、β（如图 2）。目前 20S 蛋白酶体抑制剂（PIs）主要针对胰凝乳蛋白的 β5 亚基8,9。a b

图 8 乳胞素转化为 Omuralidealinispora tropica 中分离出来的小分子次级0=2.6nM, β2 IC50=21nM, β1 IC50=430nM）是之一，目前已进入临床三期（Marizomib）inosporamide A与Thr1共价连接。在结构上 C-5 上的异丙基，氯乙基取代在 C-2 处的,19为：β-内酯环的羰基碳原子与催化的 N链形成环状四氢呋喃（THF）环，其中 T C3-O 亲核加成到氯乙基上，产生环醚（
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本文编号：2875379