嘧啶—苯甲酰类RXRα受体调节剂的设计、合成和生物活性研究

发布时间：2020-11-13 03:06

　　 恶性肿瘤目前严重威胁人类生命,是高居全球第二名的致死性疾病,其发病率和致死率逐年上升。因此,开发高效低毒的抗肿瘤药物是当今药学界的重要研究内容之一。视黄醇X受体α(RXR α)是核受体超家族成员之一,在细胞生长、分化、凋亡、增殖和肿瘤形成等生理过程中发挥重要作用。RXRα通过与其配体形成同源/异源二聚体和几种肿瘤相关信号通路相互作用而成为癌症治疗和预防的潜在靶点。因此,基于课题组前期工作基础,本论文设计、合成一系列嘧啶-苯甲酰类席夫碱衍生物,以期从中发现作用于RXR α的抗肿瘤候选化合物。本论文主要研究内容如下:(1)嘧啶-苯甲酰类RXR α调节剂及其合成路线的设计:设计出反应条件温和、收率较高的合成路线,嘧啶-苯甲酰类席夫碱衍生物条件优化为:催化体系为CF3COOH/EtOH;n(取代苯甲酰肼):n(取代苯甲醛):n(酸性催化剂)=1:1.05:0.05;最后反应物投料为取代苯甲醛加入取代苯甲碳酰肼和催化剂的反应体系,在回流条件下反应4小时;(2)目标化合物的合成:以研究出的最优反应条件,设计并合成了 116个新化合物(经Scifinder检索发现均未经报道),并利用1H-NMR、13C-NMR、MS等方法进行结构表征;(3)目标化合物抗肿瘤细胞毒活性测试及其构效关系研究:化合物细胞毒活性基本低于50μM,部分化合物可达纳摩尔级别;1位置取代基变化影响不大,总体呈现细胞毒显现出吡啶取代基2位4位3位的趋势;2位置3、4位变化未引起明显细胞毒活性变化;3位置吸电子基活性通常优于给电子基,同时具有吸电子和给电子基活性则介于两者之间;最后由生物活性初步筛选出A12、B12、C27、C28、D15、E14都具有较好的杀死肿瘤细胞的能力,进一步采用蛋白质印迹分析法来研究候选化合物C28在不同细胞株中的抗肿瘤作用;报告基因实验发现C28抑制RXRα效果显著;最后通过免疫荧光实验研究C28促凋亡作用机制。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：

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构的脂肪链替换为Ｌｅａｄ?Ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２所报道具有活性部分的芳香取代基，在芳香??基类的选取上，选择各类吸电子基和给电子基等常见取代基，考察空间位阻效应??和电性效应对生物活性的影响（如图２．２）。??成’於：钟??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?１?ｈｙ－１０－２２－６??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２?２３??４?＿??Ｕ３??图２．１化合物ｈｙ－１０－２２－６和２３及其各自与ＲＸＲａ分子对接结合模式??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?１?＼ｙ－１０－２２－６?ｌｅａｄｐｏｍｐｏｕｎｄ?２?２３??〇?２??＼?／??图２．２目标化合物的组合拼接设计图??为验证设计化合物的可行性，我们利用组合拼接设计出一系列化合物，并将??其与ＲＸＲａ进行分子对接。结果显示，嘧啶并联吡啶部分可较好进入内部口袋；??９??

２．２视黄素Ｘ受体ｏｃ调节剂的合成??通过查阅文献结合［３７４５］设计化合物的结构特点，我们设计出目标化合物的合??成路线为（图２．５）：以氨基苯甲酸乙酯为起始原料（以Ａ系列为例），通过与氰基??胺反应生成胍盐；胍盐与（￡）３－二甲基氨基－１－苯基－２－丙烯－１－酮反应扣环得到４－??（（４－（苯基）嘧啶－２－基）氨基）苯甲酸乙酷；再与水合肼反应得到，取代甲基亚基－４－??（（４－（苯基）嘧啶－２－基）氨基）苯甲酰肼；最后与各类取代醛缩合得到各类嘧啶－苯甲??１０??
【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 Alice Chen;;PARP inhibitors: its role in treatment of cancer[J];癌症;2011年07期

本文编号：2881629