新型抗流感病毒应急药物GZ830处方前关键技术研究

发布时间：2020-11-17 22:19

　　 目的:GZ830为新实体化学药物,初步研究表明其有抗流感病毒作用,本研究首先对GZ830进行系统的处方前研究,充分考察其理化性质、建立准确灵敏的检测方法,考察其降解规律,根据研究结果选择合适的剂型,并对制剂的处方工艺进行研究,优化处方工艺,最后对制备的制剂进行稳定性考察,意在设计并制备得到安全可靠稳定的GZ830制剂。方法:1.首先对原料药特性研究,以肉眼观察、电子显微镜、扫描电子显微镜充分观察GZ830的外观性状;X射线粉末衍射考察原料药的晶型,分别用毛细管法和差示扫描量热法测熔点;在常温条件下,使GZ830溶于不同的溶剂中,考察其溶解性;紫外-可见分光光度计法测定A值,根据朗伯比尔定律计算得到GZ830紫外吸收系数;将GZ830置于不同湿度环境下,考察其吸湿性;采用2015版中国药典干燥失重法考察GZ830的干燥失重;采用摇瓶法测GZ830的lgP;分别采用中国药典四部通则0821第三法、0801项对GZ830进行重金属、氯化物检查。2.其次是分析方法的建立与验证,以色谱峰保留时间、分离度、对称因子和理论塔板数等为考察指标,对检测波长、色谱柱、流动相、柱温、流速等色谱条件进行筛选,建立GZ830原料药含量及有关物质的HPLC检测方法;通过精密度、线性、耐受性、系统适应性、专属性、重复性等实验进行方法学的验证;用DAD检查色谱峰的纯度,用液相色谱-质谱联用技术进行降解产物的结构确认。3.探究GZ830降解规律探究,制备一系列不同pH值的GZ830磷酸氢二钠–柠檬酸供试样品溶液并进行高温灭菌,考察GZ830在不同pH条件下的降解情况;将GZ830水溶液置于不同温度下,考察其在不同温度下的降解情况;将浓度约为2.5mg/ml的GZ830水溶液置于常温条件下68T,考察其降解规律。4.进行GZ830掩味微丸的工艺研究,将辅料与GZ830按照1:1进行混合,压片,在加速条件下考察原辅料相容性;以上药率、含水量、微丸稳定性为指标,分别对上药参数和处方工艺进行的摸索,得到了最优的流化床上药参数和处方工艺;按最工艺参数和处方制备GZ830掩味微丸,以口感为目标考察其掩味效果;以外观、含量为考察指标进行加速试验,考察其稳定性。结果:1.GZ830为白色结晶性粉末,无特殊气味,熔点为207.37oC,易溶于水和甲醇且在水中的紫外吸收系数为207干燥失重率为0.015%且无引湿性,表观油水分配系数实验结果为-1.05~0.39,表明GZ830可开发为口服固体制剂。2.建立了HPLC法用于测定GZ830含量及有关物质,方法学验证结果显示,选定的HPLC色谱方法在160~1200μg/ml范围内,GZ830浓度与峰面积的线性关系良好;精密度、稳定性、重复性、专属性良好,满足测定的需求。3.降解实验表明,GZ830在蒸馏水中稳定性比在缓冲溶液中稳定;其水溶液在常温条件下主药易水解,在加热条件下易降解为N-N转移产物;GZ830不宜开发为口服液体制剂;4.最佳的上药参数及处方工艺制备得到的GZ830载药微丸,上药效率高,重复性好;在包衣增重为10%条件下,采用水溶性材料包衣,掩味效果差,采用Eudragit E PO包衣,成功掩味,但制剂稳定性差。结论:GZ830不宜开发为包衣微丸制剂。
【学位单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R943
【部分图文】：

GZ830粉末Figure2-1GZ830powder原料药的特性研究

22图 2-2 显微镜下GZ830 外观Figure 2-2 Appearance of GZ830 under the microscope电子显微镜观察子显微镜可清晰地观察到 GZ830 粉末的外观见图 的视野（图 a）中，观察到粉末多呈现长柱状；在样品（图 b）中可清晰的看到原料药的长柱状结构，表面

图 2-3 GZ830 扫描电镜下外观（a.放大 3000 倍视野，b.放大 10000 倍视野）Figure 2-3 Appearance of GZ830 under the microscope（a.Powder magnified 3000 times,b.Powdermagnified 10000 times.）3.2 X 射线粉末衍射GZ830 的 X-射线粉末衍射图（图 2-4）中以 2θ角为横坐标，纵坐标为吸收峰强度。结果显示 GZ830 原料药在反射角 2θ为 5.020o处存在强衍射峰，分别在 13.029o、14.290o、15.095o、16.092o、16.336o、19.266o、20.579o、21.543o、26.210o处存在 系列弱的衍射峰，这些特征衍射峰的存在，确定 GZ830 为晶体结构。
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本文编号：2887988