目的:从三个方向对天麻素小分子结构进行改造:1、用其他单糖替换天麻素分子中原有β-D吡喃葡萄糖基;2、酯化天麻素苄基醇改善天麻素脂溶性;3、依据药物拼接原理得到斑蝥素衍生物酯化天麻素苄基醇的新型结构小分子,以期设计合成活性高,毒性低的新型天麻素衍生物。方法:1.分别以D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、D-岩藻糖、D-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖为原料,经过乙酰化、溴化、糖苷化、还原反应等一系列化学反应合成β-D吡喃葡萄糖基被取代的新型天麻素衍生物。所得目标化合物的结构分别经~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS等测试方法表征。2.以葡萄糖为原料,经乙酰化、溴化、糖苷化反应合成乙酰天麻素,以顺丁烯二酸酐为原料,经加成、取代反应合成一系列斑蝥素衍生物,乙酰天麻素苄基醇与斑蝥素衍生物经过酯化反应合成一系列新型天麻素衍生物。目标化合物及中间体的结构分别经~1HNMR、~(13)CNMR、LC-MS等测试方法表征。3.以乙酰天麻素为原料,EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)或DIPC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)为缩合剂,DMAP(4-二甲氨基吡啶)为催化剂,乙酰天麻素的苄基醇与各种羧酸化合物进行酯化反应,合成一系列天麻素苄基醇被酯化的化合物。所得目标化合物的结构分别经~1HNMR、~(13)CNMR、IR、高分辨质谱等测试方法表征。4.采用细胞增殖抑制实验法(MTT法)研究了天麻素苄基醇被斑蝥素衍生物酯化所得的新型化合物14a,14b,14c,14d对肝癌细胞(HepG2和SMCC7721)的抑制活性。结果:1.以D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖为原料合成8个β-D吡喃葡萄糖基被取代的新型天麻素衍生物,目标化合物的结构分别经~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS等手段表征确定。2.以β-D吡喃葡萄糖为原料,经乙酰化、溴化、糖苷化反应合成乙酰天麻素,进而与斑蝥素衍生物经过酯化反应合成4个新型天麻素衍生物,化合物及中间体的结构分别经~1HNMR、~(13)CNMR、LC-MS等手段表征确定。3.以乙酰天麻素为原料,EDCI或DIPC(N,N'-二异丙基碳酰亚胺)为缩合剂,DMAP为催化剂,合成13个苄基醇被酯化的新型天麻素衍生物。所得目标化合物的结构分别经~1HNMR、~(13)CNMR、IR、HRMS等手段表征确定。4.利用细胞增殖抑制实验(MTT法)对目标化合物进行了抗肝癌测试,结果表明化合物14a,14b,14c,14d和16对肝癌细胞株HepG2和SMCC7721都与一定的抑制作用,其中14a,14b,14c,14d,16对人肝癌细胞HepG2的半数抑制浓度IC_(50)值分别为55.33 uM,57.36 uM,68.04 uM,59.10 uM,112.20 uM,高于阳性药斑蝥素的4.64 uM,化合物14a,14b,14c,16对SMCC7721的半数抑制浓度IC_(50)值分别为42.04 uM,49.55 uM,61.76 uM,86.83 uM,高于斑蝥素的3.91 uM,为进一步研究斑蝥素与天麻素的构效关系奠定了基础。结论:依据药物拼接原理,通过设计天麻素与斑蝥素衍生物的连接,合成了4个苄基醇被氧化的新型天麻素衍生物,并对其进行了MTT肝癌细胞抑制测试,目标化合物具有一定抗肝癌活性,为以后天麻素衍生物设计合成提供了理论基础,以其他单糖代替原有单糖β-D吡喃葡萄糖合成8个新型天麻素衍生物,一系列羧酸酯化乙酰天麻素的苄基醇生成13个新型天麻素衍生物,为以后的活性测试提供了先导化合物。
【学位单位】：遵义医学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R96
【文章目录】：中英文缩略词表
中文摘要
Abstract
前言
第一部分 基于天麻素β-D吡喃葡萄糖基改造的新型天麻素衍生物的设计及合成
1 实验材料
2 实验方法
3 结果
4 讨论
第二部分 基于药物拼接原理新型天麻素衍生物的设计及合成
1 实验材料
2 实验方法
3 结果
4 讨论
第三部分 基于糖配体羟基修饰的新型天麻素衍生物的设计及合成
1 实验材料
2 实验方法
3 结果
4 讨论
第四部分 目标化合物对肝癌细胞初步活性实验
1 实验材料
2 实验方法
3 结果
4 讨论
结论与展望
参考文献
部分化合物图谱
综述
参考文献
致谢
作者简介
【参考文献】
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