头孢菌素类仿制药的杂质谱研究

发布时间：2020-11-19 11:37

　　 头孢菌素仿制品种需按照ICH的杂质研究指导原则和EMA的《抗生素有关物质标准制订指导原则》相关要求,对每一个品种进行相应的杂质谱研究。但国内仿制品种众多,且头孢菌素杂质谱的研究具有量少且不稳定的特点。按照传统的制备分离方法,工作繁杂且有效性差。本论文结合已上市品种的杂质研究信息,根据共有的降解反应机理,采用柱切换-液质联用的方法,分别对已知结构信息杂质、未知结构信息杂质中异构体杂质、聚合物杂质分别进行研究。建立杂质研究决策树,并提出相关研究规则,其主要内容分为三个部分：1.采用柱切换-LC/MS/MSn和柱切换-HRMS技术对头孢孟多酯钠、头孢唑肟钠混合杂质对照品、头孢替唑钠混合杂质对照品、头孢曲松钠混合杂质对照品进行系统研究。建立了头孢菌素类仿制药物已知结构信息杂质研究的决策树：利用杂质谱分析确定杂质数目,通过降解试验来判断是工艺杂质或者是降解杂质,采用LC/MS技术确定目标杂质分子量,并根据原料药的质谱裂解规律分析,推测杂质的可能结构,最后通过高分辨质谱确证元素组成,确证杂质结构式。2.采用制备液相富集异构体杂质,利用光谱、质谱和核磁共振技术对头孢孟多酯钠、头孢唑肟钠混合杂质对照品、头孢替唑钠混合杂质对照品、头孢曲松钠混合杂质对照品中异构体杂质进行系统研究。根据实验方法及研究结果,建立头孢菌素类仿制药物未知结构信息杂质—异构体杂质研究的决策树：利用液质方法确定杂质为异构体,结合紫外光谱数据,判断最大吸收波长是否一致,如果不一致,且发生蓝移,推测为△-3异构体杂质,利用多级质谱中存在的特征性碎片离子,验证杂质为△-3异构体；如果一致,结合结构特点和降解试验来判断异构体杂质种类：光降解试验产生顺反异构体,部分头孢菌素品种通过二级质谱的特征碎片离子可确证结构；碱性降解试验产生RS异构体,其他降解试验产生侧链异构体,利用光谱和质谱技术不能确证分析杂质结构,可通过制备液相富集纯化目标杂质,利用核磁技术确证结构。3.利用中国药典的头孢菌素类有关物质检查方法,调整有机相比例,通过柱切换-LC/MS/MSn技术研究头孢唑肟钠、头孢氨苄、头孢嗪咪钠、头孢噻肟钠、头孢西丁钠中二聚体杂质,推测各类型聚合物杂质的聚合方式,对聚合杂质类型进行总结。建立十八烷基硅胶柱对聚合物的检查方法,经方法学验证,所建立的方法可满足二聚体杂质的有关物质检查。根据研究内容,分别建立各类杂质研究决策树,并提出研究规则：规则1.如果杂质峰的保留时间,UV光谱和MS信息(分子量和二级质谱碎片)与对照品相同,则认为杂质与对照品结构一致。规则2.对工艺杂质(反应前体、起始物、中间体),如可以获得实物,可参照规则1确认结构：如无法获得实物,应结合MS裂解规律和HRMS数据对结构进行确证。规则3.对降解杂质,如具降解反应机理明确,如β-内酰胺开环、3位侧链水解等,可根据反应机理设计加速试验验证降解物是否符合已知的降解机理,并参照规则2对结构进行确证。规则4.对异构体杂质,除了△3异构和7位具有氨噻肟结构的头孢菌素的反式异构,可通过光谱、质谱技术确证结构外,其他还需要结合NMR等分析结果确证结构；对R、S异构体至少需要H1 NMR数据确证异构位点。规则5.建立十八烷基硅胶柱检查聚合杂质方法,可通过柱切换—LC/MS/MSn可确定其类型(二聚体、三聚体),并经柱切换—HRMS技术验证结构,但无法判断其聚合位点。本论文的研究内容是β-内酰胺类抗生素杂质谱研究中的一部分,本研究内容有助于药物分析工作者快速、准确、有效的分析头孢菌素类仿制药的杂质谱,有利于国内头孢菌素类仿制药的质量标准提高,快速提升国内制药企业的仿制药生产水平,保障头孢类药物用药的安全性和有效性。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2016
【中图分类】：R927.1
【部分图文】：

?其中销量排名前Ｈ位的分别是头抱脈丽／舒己坦、头抱块辛、头抱他巧，均为第??Ｈ代头抱閣素，由图１－１可知，这Ｈ个品种已有的生产批号分别为２７个、２３个、??２３个，在众多的头拖菌素类仿制产品中，如何保证产品质量可控，保证用药安??全性，成为亟需解决的问题。??？?彌?．－ｒ－ｉ＊’一Ｗ嗔??巧朵尖头空头美：Ａ美头头头丈尖生．＆?．．Ａ头夾头史义曲Ｉ头头’基．．头．．注头■轻法＂＂头头巧．’??Ｉ?ｆ?Ｉ交塞东養累Ｓ星塞塞Ｉ逗窒雲ｌｉ遁寞ｉｒｉ，豎靈１１１羣更否置：盞怎ｆ?Ｉ爱＾??巧巧坛’巧巧爾．＂巧＇；＃安度足韦＂株了巧．巧寒西巧》．叛落’奋．．居’库巧巧幸合巧巧．巧■？＇＇港港董Ａ?’巧??萬病巧啤…巧巧稱．：．．：?巧＇巧碎－辑涅．市’’苗，巧＇巧函…＇…’：．餐－巧…??图１－１国内已上市头拖品种原料药的信息汇总图??（横坐标为头抱菌素仿制药种类、纵坐标为已获得生产批件的数量）??１．２．药物的杂质及杂质谱理念??化学药品中的杂质是除活性成分外的其他物质的总称，杂质可分为有机杂质、??无机杂质和残留溶剂Ｗ。杂质的鲁在会影响药物的有效性及安全性。有机杂质根??据来源可主要分为①起始原料及中间体引入②合成反应副产物③降解产物④对??映体杂质。??药品中各种杂质的种类与含量的总称为杂质谱，理想的控制理念应是针对药??品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。Ｓ．Ｇ６记ｇ等ｔ６－８］提出??利用杂质谱控制原料药质量的策略

?其中销量排名前Ｈ位的分别是头抱脈丽／舒己坦、头抱块辛、头抱他巧，均为第??Ｈ代头抱閣素，由图１－１可知，这Ｈ个品种已有的生产批号分别为２７个、２３个、??２３个，在众多的头拖菌素类仿制产品中，如何保证产品质量可控，保证用药安??全性，成为亟需解决的问题。??？?彌?．－ｒ－ｉ＊’一Ｗ嗔??巧朵尖头空头美：Ａ美头头头丈尖生．＆?．．Ａ头夾头史义曲Ｉ头头’基．．头．．注头■轻法＂＂头头巧．’??Ｉ?ｆ?Ｉ交塞东養累Ｓ星塞塞Ｉ逗窒雲ｌｉ遁寞ｉｒｉ，豎靈１１１羣更否置：盞怎ｆ?Ｉ爱＾??巧巧坛’巧巧爾．＂巧＇；＃安度足韦＂株了巧．巧寒西巧》．叛落’奋．．居’库巧巧幸合巧巧．巧■？＇＇港港董Ａ?’巧??萬病巧啤…巧巧稱．：．．：?巧＇巧碎－辑涅．市’’苗，巧＇巧函…＇…’：．餐－巧…??图１－１国内已上市头拖品种原料药的信息汇总图??（横坐标为头抱菌素仿制药种类、纵坐标为已获得生产批件的数量）??１．２．药物的杂质及杂质谱理念??化学药品中的杂质是除活性成分外的其他物质的总称，杂质可分为有机杂质、??无机杂质和残留溶剂Ｗ。杂质的鲁在会影响药物的有效性及安全性。有机杂质根??据来源可主要分为①起始原料及中间体引入②合成反应副产物③降解产物④对??映体杂质。??药品中各种杂质的种类与含量的总称为杂质谱，理想的控制理念应是针对药??品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。Ｓ．Ｇ６记ｇ等ｔ６－８］提出??利用杂质谱控制原料药质量的策略

?」??證顯髓輸准；??图１－２杂质谱控制的基本策略??１．３．头抱菌素类杂质谱研究的持点??头抱菌素类药物作为半合成抗生素，杂质谱的研究有Ｗ下难点Ｕ２３：①起始??原料多为发酵來源产物，常含有其他组分，合成过程中伴随有其他副产物产生。??②主成分自身结构不稳定，在胆藏过程中易产生降解杂质，结构中Ｐ－内酌胺环在??降解条件（酸、碱、光照、巧、氧化等）下易发生开环反应。③不论工艺杂质或??降解杂质含量均较低，种类复杂，且结构不稳定，不利于结构鉴定ｔｎｉ。??尽管头抱茵素类杂质谱有Ｗ上的研究难点，但对于仿制药的杂质谱研究，具??有如下的共性，可利用建立一套头抱菌素类仿制药的杂质谱研究策略。??（１）
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本文编号：2889985