目的:具有中心-径向孔结构的树枝状大孔二氧化硅纳米粒子(DLMSNs)是一种新型的多孔材料。与传统的介孔硅纳米粒子(MSNs)相比,由于其具有较高的比表面积、较好的内表面可达性、粒径可控、孔径可调、孔容可调以及易于实现纳米粒子表面和内部双重功能化等优点,引起了人们的广泛关注。DLMSNs的制备目前主要有两种方法,即双乳液法和双模板法。目前报导的DLMSNs制备大多是采用有毒的有机溶剂或有毒的辅助模板剂,并且在后处理过程中很难除净,因而不利于其生物应用。粒径小于100 nm的DLMSNs的大规模绿色合成对于其在生物医药领域的应用极其重要。这里,我们以治疗剂为辅助模板剂,通过双模板策略一步法制备携载治疗剂的粒径小于100 nm的DLMSNs。内容:本研究主要分为三部分。第一部分,以阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为主要模板剂,以碱性条件下具有负电性的双亲性分子(水杨酸钠(NaSal)、二茂铁甲酸(FCA)或血卟啉二盐酸盐(HP))作为辅助模板剂,采用双模板法制备单分散、同时包含微孔和介孔复合孔的DLMSNs,并进行表征。第二部分,以FCA为辅助模板剂探究DLMSNs形成的机理,并以其它在碱性条件下具有负电性的双亲性分子(布洛芬(IBU)、地拉罗司(DFS)、三水二乙基二硫代氨基甲酸钠(DDTC)、甲氨蝶呤(MTX)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和原卟啉钠(NAPP))为辅助模板剂验证此机理。第三部分,通过选择合适的方法除掉CTAB后,辅助模板剂仍有一定量保留在DLMSNs中,并进一步发挥了抗肿瘤的治疗作用。方法:1.DLMSNs的制备和表征本研究采用双模板的方法制备DLMSNs。以阳离子表面活性剂CTAB为主要模板剂和治疗剂(NaSal、FCA或HP)为辅助模板剂,原硅酸四乙酯(TEOS)为硅源,三乙醇胺(TEA)为催化剂和增溶剂,一步法合成DLMSNs。接下来,本研究对所得纳米粒子进行了表征。采用透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)表征DLMSNs的形态、粒径以及分散状态。采用动态光散射粒度分析法(DLS)检测所得纳米粒子在水溶液中的粒径和分散系数。采用N_2吸附-脱附法表征DLMSNs的吸附-脱附等温线和微观孔结构特征(比表面积、孔体积和孔径分布)。采用傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)对纳米粒子结构进行表征,确定DLMSNs已除去CTAB。2.DLMSNs形成机理研究以一定量的FCA为辅助模板剂,以阳离子表面活性剂CTAB为主要模板剂,改变两种模板剂的投料方法,通过TEM表征不同方法制备的DLMSNs来探究两者组装原理。通过改变反应温度或反应时间探究其对DLMSNs形成的影响。以IBU、DFS、DDTC、MTX、DOTA或NAPP为辅助模板剂验证此机理。利用TEM表征各反应条件下制备的DLMSNs的形态和粒径。3.DLMSNs的应用研究用以NaSal为辅助模板剂制备的DLMSNs负载光敏剂IR780,制备IR780@DLMSNs,通过小动物活体成像系统对其体内成像性能进行探究。以FCA或HP为辅助模板剂制备DLMSNs,通过选择合适的方法除掉CTAB后,通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)或紫外-可见-近红外分光光度法(UV-Vis-NIR)测定DLMSNs中FCA或HP的含量,并通过放疗辐射或激光照射DLMSNs,以DCFH为单线态氧的荧光探针,测定纳米粒子活性氧的产量。结果:1.DLMSNs的结构和性能表征DLMSNs的TEM、SEM和DLS结果表明,其粒径和孔径均随着辅助模板剂的增加而增大。TEM的结果表明,随着辅助模板剂的增加,粒径从47 nm增大至103 nm,DLS测试结果表明,所制备的DLMSNs的PDI均小于0.14,表明其具有优异的单分散性。N_2吸附-脱附等温线显示,可以看出所有DLMSNs样品都具有IV型等温线的H3型磁滞回线,其相对压力(P/P0)范围为0.4-1.0,表明DLMSNs不仅存在介孔,还具有微孔。孔径分布图显示,所制备的DLMSNs孔径范围为1.3-20 nm,其BET面积在700-900 m~2/g之间。从FT-IR光谱上可以看出,所有除掉CTAB之后的DLMSNs在2925 cm~(-1)、2854 cm~(-1)和1473 cm~(-1)左右均没有亚甲基的特征峰,表明采用的萃取工艺完全除去了表面活性剂CTAB。2.DLMSNs的形成机理研究在DLMSNs形成机理研究中,将CTAB和FCA分别采用三种投料方法,探究对所形成DLMSNs的影响。第一种方法中,将CTAB水溶液和FCA水溶液同时加入TEA水溶液中,制备的DLMSNs具有红毛丹样的孔形貌。第二种方法中,将CTAB固体和FCA固体同时加入TEA水溶液中,制备的DLMSNs呈现较大的孔径,并存在大量粒径比较大的粒子、多孔二氧化硅片和一些无规结构的二氧化硅产物。第三种方法中,在TEA水溶液中先加CTAB固体,待CTAB完全形成胶束后再加入辅助模板剂FCA,制备出的DLMSNs,在TEM结果中形态、粒径以及分散状态最好。推测机理如下:CTAB首先在水溶液中自组装形成胶束,然后加入固体辅助模板。在辅助模板溶解过程中,这些带负电荷的辅助模板分子可以通过静电相互作用靠近CTAB胶束,并利用分子的疏水域进一步插入这些胶束中。因此,由两个模板共同组装的胶束会膨胀,并引导其聚集体之间硅基壁的生长,从而诱导最终的树枝状孔隙网络。随着反应温度或反应时间的升高,DLMSNs的粒径和褶皱量增大,孔径变小。进一步实验显示,以IBU、DFS、DDTC、MTX、DOTA和NAPP为辅助模板剂均能制备出具有不同孔形貌的DLMSNs,证明这些在碱性条件下具有负电性的双亲性分子均可以作为辅助模板剂制备DLMSNs。3.DLMSNs在生物医学方面的应用研究小动物活体成像的研究表明,IR780@DLMSNs纳米粒子具有良好的EPR效应,能够增加DLMSNs在肿瘤部位的蓄积。根据FCA和HP的化学性质采用不同方法去除CTAB,得到的DLMSNs均保留了一定量的FCA和HP。单线态氧产量实验结果表明,所制备的携载FCA和HP的DLMSNs分别可以在X线辐照下和激光照射下产生大量活性氧。结论:本研究通过双模板策略成功制备了具有粒径、孔径、孔体积和孔形态均可调的DLMSNs,其中治疗剂用作辅助模板,水溶液用作单一反应介质。这些DLMSNs粒径小于110 nm,TEM、SEM和DLS的结果显示其具有优异的单分散性。进一步探索并提出了基于CTAB与辅助模板共组装制备DLMSNs的形成机制。推测在碱性条件下具有带负电性的和两亲结构的分子可以作为辅助模板剂,其与CTAB胶束共组装并促进DLMSNs的形成。我们预测并证实了一系列治疗剂或成像剂分子均可以作为辅助模板剂,用它们制备的DLMSNs具有不同孔径,孔体积和孔形态。此外,对于以FCA或HP为辅助模板剂制备的DLMSNs,通过选择合适的方法,在除掉模板剂CTAB后,在相应的DLMSNs里仍保留了一定量的治疗剂FCA或HP,并发挥了潜在的抗肿瘤作用。本研究提供了一种简单可控的方式来制备负载治疗剂的、粒径、孔径、孔体积和孔形貌均可控的DLMSNs,其有希望用作生物医学的纳米平台。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R943
【部分图文】：
图 1 （a）G2 树枝状聚合物的示意图，（b）具有靶向基团和稳定基团修饰的树枝状分子载体的示意图如图 2a 的示意图所示，沿中心-径向排列的纳米纤维或褶皱可以被认为是构成树枝状二氧化硅骨架的基本材料。纳米纤维或褶皱的空间拓扑结构可以构成中心-径向孔，纳米纤维或褶皱之间的孔径从纳米粒子内部到表面逐渐增大。三维中心辐射多孔结构可以有效防止纤维或褶皱重叠，保持三维树枝状上层结构开放，内部表面积大。纳米粒子的物理化学性质主要由纳米纤维或褶皱的参数决定。通过调节纤维或褶皱的长度、厚度和密度，可以调节粒子的粒径、孔径，甚至机械强度。如 a）纤维越长，中心-径向表面孔径越大，粒径越大；b）纤维越薄，中心径向孔径越大，比表面积、孔容、表面可达性越高；c）纤维密度越大，粒子力学强度越大；但中心径向孔径越小，孔体积和表面可达性越低。在各种结构参数中，中心-径向孔对于负载不同大小的分子起着关键作用。 随着中心-径向孔径的增加，小分子、大分子甚至纳米粒子可以通过开放的中心-径向孔隙通道容易且有效地移入或移出多孔基质（图 3），从而促进各种均匀的功能化，以及
天津医科大学硕士学位论文量子点、超顺磁性纳米粒子等）分散在中心-径向大孔中。因此，具有分层孔的树枝状二氧化硅粒子有望成为多功能载体（具有荧光、磁性、细胞标记、光热和/或治疗功能）。此外，存在三种可能的形貌：核壳结构（图 2c、f）、蛋壳-蛋黄结构（图 2d、g）和中空结构（图 2e、h）。不同形貌的引入可以提供不同组分（对于核壳结构）组合的独特性能，或者进一步增强结构、物理和化学性能。因此，它们的成功合成对于多功能平台来说是非常重要的[31-36]。
有中心-径向孔结构的树枝状二氧化硅颗粒（a）和具有分层孔的树纳米粒子（即中心-径向孔和小介孔的组合）的示意图（b）。 纤种演化内部结构：具有非均质实心核（c，f）的核壳结构，具有异d，g）的蛋黄壳或摇铃型结构，以及具有空腔的中空结构（e，h
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本文编号：
2892203
