SM-1抗肿瘤药效学及初步机制研究

发布时间：2020-11-22 02:23

　　 肿瘤的发生是个多病因、多步骤的复杂过程。肿瘤又属于基因序列和表达异常的细胞疾病,其基因组不稳定、细胞类型具有较强的异质性,同时又有强大的抗凋亡能力,体现为细胞凋亡与增殖的失衡。通过选择性激活细胞凋亡信号通路是较为理想的抗肿瘤疗法。大量研究发现,细胞凋亡的发生都会伴有Procaspase-3的激活,而肿瘤细胞中凋亡激活通路受阻,Procaspase-3含量较高。因此,在凋亡反应中的最终一步选择性的重新激活Procaspase-3是一种理想的抗肿瘤治疗策略。SM-1是深圳湘雅生物医药研究院筛选出来的活性化合物。前期研究发现,SM-1具有较好的抗肿瘤活性,是一种激活Procaspase-3的小分子靶向候选药物。本研究从体内、体外探究SM-1抗肿瘤作用及其初步机制研究。首先,通过流式细胞仪检测SM-1对人胃癌BGC-823和人结肠癌HCT116细胞凋亡率的影响,结果表明SM-1体外能够明显诱导HCT116和BGC-823细胞凋亡。在SM-1浓度达到8μM时,人胃癌BGC-823早期凋亡和晚期凋亡率达到了17.93%和13.24%,人结肠癌HCT116细胞早期凋亡和晚期凋亡率达到了24.31%和21.83%。Hoechst 33258染色实验结果,与正常组相比,8μM SM-1浓度下,发生凋亡细胞数增多,以及细胞核表现出致密浓染。流式细胞仪检测SM-1对线粒体膜电位影响,结果表明SM-1能够导致BGC-823细胞线粒体膜电位的下降。通过Western Blot结果表明SM-1能够活化Procapase-3为Capase-3,且呈现一定的剂量依赖性。体外细胞增殖抑制实验表明SM-1对受试的各肿瘤细胞均具有较强的抑制活性,不同浓度的SM-1对受试肿瘤细胞的平均半效浓度IC50范围为0.13μg/ml-13.82μg/ml,而表示作用强度的最大抑制效应Imax范围也达到70.55%-99.94%。其次体内动物实验结果表明,SM-1对人胃癌BGC-823、人结肠癌COLO205、人肝癌Hep G2皮下移植瘤以及原位肿瘤均具有较好的抑制作用,其中原位肿瘤效果更好。总之,SM-1体内能够明显抑制人胃癌BGC-823、人结肠癌COLO205以及人肝癌Hep G2皮下移植瘤和原位肿瘤的生长。SM-1体外能够明显的抑制12种肿瘤细胞增殖和诱导BGC-823细胞和HCT116细胞凋亡,其机制与活化Procaspase-3有关。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2016
【中图分类】：R96
【文章目录】：
英文缩略词
中文摘要
英文摘要
前言
材料与方法
    1.实验材料
    2.实验方法
        2.1 SM-1 体外对肿瘤细胞增殖的抑制作用
        2.2 流式细胞仪检测SM-1 对肿瘤细胞凋亡的影响
        2.3 JC-1 荧光探针检测SM-1 对BGC-823 细胞线粒体膜电位的变化
        2.4 Hoechst 33258 染色观察SM-1 对肿瘤细胞形态的影响
        2.5 Western blot检测SM-1 对相关蛋白表达的影响
        2.6 SM-1 体内抗肿瘤药效学实验
实验结果
    1.SM-1 体外对肿瘤细胞增殖的抑制作用
    2.流式细胞仪检测SM-1 对肿瘤细胞凋亡的影响
    3.JC-1 荧光探针检测SM-1 对肿瘤细胞线粒体膜电位的变化
    4.Hoechst 33258 染色观察SM-1 对肿瘤细胞形态的影响
    5.Western blot检测SM-1 对相关蛋白表达的影响
    6.SM-1 体内抗肿瘤药效学实验研究
实验讨论
实验结论
参考文献
综述
    参考文献
附录
致谢

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本文编号：2893957