盐酸普萘洛尔脂质体凝胶的制备与组织分布研究

发布时间：2020-11-22 01:00

　　 婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)是一种在婴儿身上非常常见的良性肿瘤,其发病率大约在4%-5%,临床病理学表明,血管瘤主要是由于新生儿的非正常内皮细胞增殖产生。2008年,法国医生Leaute-Labreze C偶然发现口服盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride,PRO)治疗婴幼儿血管瘤疗效显著。其他相关报道发现,PRO在治疗一些重症婴幼儿血管瘤甚至危及到婴幼儿生命的血管瘤疗效特别显著,有望治疗血管瘤的一线用药。但口服PRO也存在一定的缺陷。首先,临床上给药剂量为0.5～3mg/kg/day,分2-3次口服,而一片药物含药10mg,这就造成一片药物要分割成多次服用,很容易导致分割不均匀,进而产生给药剂量的差异。其次由于PRO具有较强的首过效应,其口服生物利用度只有30%,生物半衰期只有3-4h,需要多次给药,这就可能会使婴幼儿嗜睡、坐立不安、呼吸困难、皮肤冰冷、食欲下降等不良反应。此外患者主要是几个月的婴幼儿,片剂口服给药很不方便,病人顺应性差。为了克服临床应用中口服PRO产生的缺陷,我们采用改变药物的给药途径来达到提高药物的疗效、降低药物对其他器官的毒副作用以及增加患者的顺应性的目的。本课题以PRO为模型药物,磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)与胆固醇(cholesterol,CHOL)为主要载体材料采用薄膜分散法,制备了PRO脂质体,再将脂质体与2%卡波姆934混合,制备成脂质体凝胶,用于经皮给药：既能提高药物在皮肤的含量从而降低药物对其他器官的毒副作用还可以增加患者的顺应性。课题主要研究方法和结果如下：1.PRO脂质体的制备与性质考察采用高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法来测定PRO的含量。选用薄膜分散法制备PRO脂质体,在单因素考察的基础上,采用正交设计筛选出最优的处方及最佳制备工艺,对优化好的脂质体的理化性质进行了考察。通过透射电镜(transmission electron microscope,TEM)观察脂质体的微观形态；采用激光散射粒度仪测定其粒径大小、分布和Zeta电势；高效液相色谱法测定包封率、载药量。结果表明HPLC法来测定PRO的含量,专属性强、重现性及灵敏性好；制备的脂质体成球状,表面光滑无粘连；粒径为237.6+0.3nm,多分散系数为0.234+0.014,Zeta电势为-26.82±0.38mV；包封率为42.01±1.10%,载药量为12.60±0.33%。2.PRO脂质体凝胶的制备与性质考察将制备好的脂质体与2%的卡波姆混合,用三乙醇胺调节pH7.0～8.0,制备成PRO脂质体凝胶。通过扫描电子显微镜(scanning electron microscope,SEM)观察脂质体在凝胶中的形态,通过离心实验、光照及温度实验考察影响其稳定性的因素,通过流变学实验考察制剂的流变学特性。SEM表明脂质体分散于凝胶表面,外观呈现圆球状。稳定性因素考察表明PRO脂质体凝胶在离心、光照及温度实验中外观与药物含量无显著性差异。流变学实验表明所制备脂质体凝胶具有很好的粘附性,低温、避光的条件下保存时粘度不会发生明显变化。3.PRO脂质体凝胶的皮肤刺激性实验研究PRO脂质体凝胶对新西兰兔正常皮肤与破损皮肤在一次给药与多次给药以后的皮肤刺激性,结果显示PRO脂质体凝胶对皮肤无刺激性,从而提高了患者的顺应性。4.PRO脂质体凝胶的离体透皮实验采用Franz扩散池,以PRO凝胶为对照,考察PRO脂质体凝胶在离体小鼠皮肤的透皮能力,结果表明PRO脂质体凝胶与PRO凝胶的稳态渗透速率分别为7.43±0.12μg/(cm2·h)、 5.62±0.15μg/(cm2·h)。5.PRO脂质体凝胶的在体实验采用HPLC法测定小鼠皮肤中PRO的浓度。以PRO凝胶为对照,考察PRO脂质体凝胶给药后药物在活体小鼠皮肤滞留量。结果表明HPLC法来测定PRO的含量,专属性强、重现性及灵敏性好。PRO脂质体凝胶经皮给药以后在皮肤的含量明显高于PRO凝胶作用的皮肤中药物含量,在24h时前者为后者的两倍。6.PRO脂质体凝胶的组织病理学研究以空白皮肤为对照,通过对PRO脂质体凝胶与PRO凝胶经皮给药24h后的皮肤进行病理学研究,考察PRO脂质体凝胶的作用机制。结果表明正常皮肤的角质层细胞与棘层中棘细胞排列紧密,角质层较厚,而经PRO脂质体凝胶与PRO凝胶作用后,皮肤的角质层细胞与棘细胞排列松散,细胞间空隙变大,尤其是经PRO脂质体凝胶作用后,皮肤角质层的厚度明显变弱,且在皮肤周边可见游离的角质层。7.PRO脂质体凝胶经皮给药在小鼠体内药动学与组织分布研究采用HPLC法测定小鼠血浆及各组织中PRO的浓度。以PRO混悬液口服给药为对照,对制备的PRO脂质体凝胶进行体内药动学以及组织分布研究。结果表明HPLC法来测定PRO的含量,专属性强、重现性及灵敏性好,满足生物样品的测定要求。实验结果表明PRO脂质体凝胶经皮给药血浆中后Cmax为0.41±0.04μg/mL,tmax为6.50h, AUC0-t为1.72±0.17μg/h/mL,口服给药后的Cmax为1.17±0.13μg/mL,tmax为1.25h,AUC0-t为2.67±0.23μg/h/mL,说明经皮给药后药物进入血液循环的药量较少。药物在心、肝、脾、肺、肾、皮肤中的相对摄取率(relative uptake efficiency, re)分别为0.74、0.27、0.95、0.59、0.56、74.10,可见PRO脂质体凝胶经皮给药能显著增加药物在皮肤的滞留量,减少药物进入心、肝、脾、肺、肾的药量。结论本课题成功制备了PRO脂质体凝胶,该制剂能大大提高药物在皮肤的含量,减少药物对其他组织的副作用,提高患者的顺应性,在治疗HI方面将具有广阔的应用前景。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R943
【部分图文】：

量的ＰＲＯ溶于２０ｍＬＰＢＳ?（ｐＨ７．４）中，将药物溶液加入薄膜中，在５５’Ｃ水浴温度条件下??ＳＯＯｒｐｍ攪拌比，冷却至室温即得ＰＲＯ脂质体溶液。取制得的ＰＲＯ脂质体适量，按＂２＂项??方法进行处理，计算制剂的左＆实验结果见图１－５。??１９??

Ｆｉｇ?１－５?Ｔｈｅ?ｅ航ｃｔ?ｏｆ?ｑｕａｎｔｉｔｙ?ｏｆ?Ｐ民０?ｏｎ?化ｅ?？￡怎?ｏｆ?ＰＲＯ?ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ?（ｎ＝：３）（实验记录见??０００４８１４－第?３２－３３?页）??图１－５表明，ＰＲＯ的的用量显著影响了脂质体的有必要对其进行深入的考察。??３．２．２?ＣＨＯＬ的用量??固定ＰＲＯ的的用量是ｌＯ．Ｏｍｇ，分别加入不同ＣＨ化的用量，其他操作按照‘‘３．２．ｒ硕下??进行，制得ＰＲＯ脂质体溶液。取制得的ＰＲＯ脂质体适量，按＂２＂项方法进行处理，计算制??剂的实验结果见图１－６。??２０??

Ｆｉｇ?１?－６?Ｔｈｅ?ｅｆｌｆｅｃｔ?ｏｆ?ｑｕａｎｔｉｔｙ?ｏｆ?ＣＨＯＬ?ｏｎ?ｔｈｅ?说＾?ｏｆ?Ｐ艮０?ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ?（ｎ＝Ｇ）（实验记录见??０００４８１４－第?２３、３０－３１?页）??图１－６表明，ＣＨＯＬ的用量显著影响了脂质体的左￡，有必要对其进行深入的考察。??３．２．３水化时间??固定ＰＲＯ的的用量是ｌＯ．Ｏｍｇ，分别采用不同的时间进行水化，其他操作按照＂３．２．１＂??项下进斤，制得ＰＲＯ脂质体溶液。取制得的ＰＲＯ脂质体适量，按＂２＂项方法进行处理，计??算制剂的说：，实验结果见图１－７。??２１??
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本文编号：2893864