化合物C7靶向RXRα激活AMPK信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡的机制研究

发布时间：2020-12-04 02:36

　　类视黄醇X受体(retinoid X receptor,RXR)是核受体超家族中重要的一类转录因子,它的生物学功能与许多疾病密切相关,如代谢性疾病和肿瘤等。RXRcα能够与其他信号通路上的蛋白结合,高效率地调节细胞的一些生理功能,这种调控方式是目前研究的主要方向。自噬是一种细胞成分的自我降解过程。自噬的发生一般是由于细胞内外的压力或细胞因子作用的结果,如饥饿、生长因子缺乏和病原体感染等。过度自噬会导致细胞发生自噬性死亡(autophagic cell death,ACD),肿瘤细胞可能会被药物诱导产生自噬性死亡,进而抑制肿瘤细胞的不断增殖。诱导细胞自噬性死亡也许会成为肿瘤治疗的一种新方式。氧杂蒽酮类化合物是一类植物化学物。研究表明一些氧杂蒽酮类化合物能够激活肿瘤细胞内的一些调节因子,诱发肿瘤细胞的自噬或者凋亡进程,进一步抑制肿瘤细胞的增殖过程,产生抗癌的作用。我们实验室之前有报道氧杂蒽酮类化合物CF31能够负性调控tRXRα/PI3K/Akt生存通路,诱导了 RXRα依赖的细胞凋亡,导致肿瘤细胞死亡。在此基础研究上,我们通过SPR技术筛选了一系列CF31同系物,最终发现氧杂蒽酮类化合物... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：64 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图２．?ＲＸＲ与其他核受体形成异源二聚体??

核受体非基因型功能的研宄越来越多的受到关注，转导调控功能对??于维持细胞的正常生理功能十分重要。我们课题组很早就发现和报道了核受体的??非基因型功能，首次发现了孤儿核受体Ｎｕｒ７７能够定位到线粒体上，引起细胞色??素ｃ的释放，诱导细胞发生凋亡［３Ｑ］。在人血小板中，ＲＸＲ能够以配体依赖的方式??快速结合Ｇｑ，并抑制ＧＱ诱导的ＲＡＣ激活和细胞内钙释放，从而发挥视黄醇Ｘ受??体非基因组信号转导作用［３１］。??ＲＸＲ通过与许多其他受体和蛋白信号分子的结合来调控细胞内重要的生理??活动，在整个细胞信号传递过程中起着核心的作用。如ＲＸＲ参与如线粒体依赖??的凋亡、炎症和ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ介导的细胞存活等过程。核受体结构具有特异性、结??合区域可以相互作用、存在多种异构体，并且可以选择性的受特异性配体调节等??特点，有助于我们多方面的研宂其生物活性，为开发新药提供更全面合理的理论??知识基础。??

ＡＭＰＫ?（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ）是参与调节细胞代谢的一类丝氨酸／??苏氨酸激酶。ＡＭＰＫ常被称为“能量传感器”，参与细胞水平至全身水平能量平??衡的调控（图４）?。在一些代谢压力下ＡＭＰＫ可被激活，如肌肉收缩或者缺氧??７??


本文编号：2896886