新型苯并呋喃类和吡唑并吡啶类微管蛋白聚合抑制剂的设计、合成与生物活性研究

发布时间：2020-12-08 19:14

　　微管是由α和β微管蛋白亚型首尾相接组成的中空管状结构,在细胞内通过维持其聚合、解聚的动态平衡保持细胞形态、促进物质运输和信号传递,同时它还是中心体、纺锤体等细胞器的组成部分,是肿瘤治疗的一个重要靶点。Combretastatin A-4（CA-4）是一个作用于秋水仙碱位点的微管蛋白聚合抑制剂,由于水溶性差和生物利用度低等缺点它在临床上的应用受到限制。为了发现具有良好抗肿瘤活性的新型微管蛋白聚合抑制剂,本论文以CA-4骨架为模板,设计、合成了苯并呋喃型和吡唑并吡啶型两类CA-4类似物,并研究了它们的生物活性。首先,我们研究了以三氮唑为桥链,将3,4,5-三甲氧基苯和苯并呋喃杂合的化合物。其化学合成是以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,首先通过Corey–Fuchs反应制备3,4,5-三甲氧基苯乙炔;同时,邻羟基苯甲腈与溴代乙酸乙酯反应合成3-氨基苯并呋喃-2-甲酰乙酯,然后依次经过叠氮化反应、酯水解反应、酰胺化或酯化反应制得3-N₃-苯并呋喃型中间体;最后该中间体与3,4,5-三甲氧基苯乙炔进行Click反应得到目标化合物13a-i和14a-i。通过MTT法评价这1... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：77 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
第一章 微管及作用于微管的化合物的研究进展
    1.1 微管及以微管为靶点的药物
        1.1.1 微管的组成及结构
        1.1.2 微管的生物学功能
        1.1.3 以微管为靶点的抗肿瘤药物的作用途径
        1.1.4 以微管为靶点的抗肿瘤药物的研究概况
    1.2 CA-4 及其类似物的研究进展
        1.2.1 对乙烯中间链的修饰改造
        1.2.2 对B环的修饰改造
        1.2.3 对A环的修饰改造
第二章 新型苯并呋喃类微管蛋白聚合抑制剂的设计、合成及生物活性研究
    2.1 目标化合物的设计
    2.2 目标化合物的合成
        2.2.1 实验仪器和试剂
        2.2.2 化合物的合成路线
        2.2.3 化合物的具体合成方法
    2.3 生物活性研究
        2.3.1抗癌细胞增殖活性实验
        2.3.2 化合物14g对微管蛋白聚合的影响
        2.3.3 化合物14g对 A549 细胞微管组织的影响
        2.3.4 化合物14g的分子模拟对接
        2.3.5 化合物14g对 A549 细胞周期的影响
        2.3.6 化合物14g对 A549 细胞凋亡的影响
        2.3.7 化合物14g对线粒体膜电位的影响
        2.3.8 化合物14g对 A549 细胞迁移的影响
    2.4 总结
第三章 吡唑并吡啶类化合物的设计合成与细胞毒活性研究
    3.1 目标化合物的设计
    3.2 目标化合物的合成
        3.2.1 实验仪器与试剂
        3.2.2 目标化合物的合成路线
        3.2.3 化合物的具体合成方法
    3.3 化合物的活性研究
        3.3.1抗癌细胞增殖活性实验
        3.3.2 化合物8 的分子模拟对接
    3.4 总结
第四章 结论与展望
参考文献
在学期间的研究成果
致谢
附录



本文编号：2905549