多功能聚缩酮纳米药物载体的制备及其在类风湿性关节炎治疗中的研究
发布时间：2020-12-18 20:08
类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫疾病,如果不能得到有效的治疗很可能会造成残疾甚至死亡,给病人带来痛苦的同时也极大的降低了其生活质量。甲氨蝶呤（MTX）作为目前临床上治疗类风湿性关节炎的一线药物,长期使用容易带来严重的耐药性以及毒副作用。因此如何将甲氨蝶呤选择性的递送到类风湿性关节炎的发病部位成为目前亟需解决的问题。类风湿性关节炎的发病部位存在大量的激活的巨噬细胞,其可以通过分泌大量的炎症因子对机体造成损伤。激活的巨噬细胞表面的叶酸受体β（FRβ）是过量表达的,因此可以作为治疗类风湿性关节炎的靶点。脂质聚合物纳米粒（LPNs）作为一种新型的纳米药物载体,其既具备聚合物纳米粒稳定性好,药物包封率高的特点,也具有脂质体良好生物相容性的优势,同时可以通过渗透性血管及炎症细胞介导的隔离（ELVIS）作用在炎症部位蓄积。因此,具有FRβ靶向性的脂质聚合物纳米粒是一种有前景的类风湿性关节的炎治疗方式。纳米粒的性质主要取决于其组成材料。聚缩酮（PK）作为一种新型的疏水性高分子聚合物,其降解产物为中性,而且其在酸性条件下的水解速率显著高于中性条件下的水解速率,具有良好的酸敏感特性。以PK为基础的纳米...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
甲氨蝶呤化学结构式Fig1.2ThechemicalstructureofMTX
图 1.3 巨噬细胞在 RA 病理中的作用[32]Figure 1.3 Macrophages in pathophysiology of RA[32]物递送系统在类风湿性关节炎中的应用递送系统（Nano drug delivery systemic）是将小分子或者核酸包载在直径为纳米级别的药物载体中，多数 的微小粒子[43]。纳米药物载体具有面容比大、粒径小修饰等特点[44]。影响纳米药物系统发挥治疗效力的因表面电位、表面的修饰基团以及其本身的亲疏水性。（Enhanced permeation and retention，EPR）效应，纳物被动递送到肿瘤部位，因此目前纳米药物载体在肿为广泛[45-47]。与 EPR 效应相似，由于类风湿性关节血管增生和血管渗透性增加的现象，纳米载体可以通
过不同磷脂的混合以及对脂质体表面进行适当的修饰，控制其体内循环时间、粒径大小、电位等[104]。当然，脂质体也可以通过表面连接配体或者单克隆抗体或抗体片段来达到靶向治疗的作用，进而增加治疗效力并减小毒副作用[105-108]。Lostao 等人将 APO2L/TRAIL 链接到脂质体的表面，并通过佐剂诱导的关节炎（Adjuvant-induced arthritis，AIA）兔子模型考察其治疗效果，结果表明APO2L/TRAIL 链接到脂质体的表面后明显提高了 APO2L/TRAIL 的生物活性，进而降低了家兔关节中滑膜的增生并缓解了炎症[109]。Jia 等人通过薄膜水化法制备了装载地塞米松的脂质体，AIA 大鼠体内分布实验结果表明 Did 标记的脂质体可以靶向分布到炎症关节部位并其可以保留很长时间，药效实验结果表明该地塞米松脂质体可以有效抑制 AIA 大鼠的炎症并下调血浆中的 TNF- 和 IL-1β[110]。然而脂质体除了其良好的生物相容性等优点外，其在体内应用也具有很多明显的缺点，如药物释放较快、稳定性差、工艺重复性差、磷脂易氧化以及释放行为难控制等[52]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]类风湿关节炎治疗药物的研发进展及趋势[J]. 胡晓敏,宗英,余珊珊,袁伯俊,陆国才,王庆利. 中国新药杂志. 2017(01)
[2]Biodegradable polymeric nanoparticles based on amphiphilic principle:construction and application in drug delivery[J]. ZHANG ShiYong,WU Yao,HE Bin,LUO Kui,GU ZhongWei. Science China(Chemistry). 2014(04)
本文编号：2924536
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
甲氨蝶呤化学结构式Fig1.2ThechemicalstructureofMTX
图 1.3 巨噬细胞在 RA 病理中的作用[32]Figure 1.3 Macrophages in pathophysiology of RA[32]物递送系统在类风湿性关节炎中的应用递送系统（Nano drug delivery systemic）是将小分子或者核酸包载在直径为纳米级别的药物载体中，多数 的微小粒子[43]。纳米药物载体具有面容比大、粒径小修饰等特点[44]。影响纳米药物系统发挥治疗效力的因表面电位、表面的修饰基团以及其本身的亲疏水性。（Enhanced permeation and retention，EPR）效应，纳物被动递送到肿瘤部位，因此目前纳米药物载体在肿为广泛[45-47]。与 EPR 效应相似，由于类风湿性关节血管增生和血管渗透性增加的现象，纳米载体可以通
过不同磷脂的混合以及对脂质体表面进行适当的修饰，控制其体内循环时间、粒径大小、电位等[104]。当然，脂质体也可以通过表面连接配体或者单克隆抗体或抗体片段来达到靶向治疗的作用，进而增加治疗效力并减小毒副作用[105-108]。Lostao 等人将 APO2L/TRAIL 链接到脂质体的表面，并通过佐剂诱导的关节炎（Adjuvant-induced arthritis，AIA）兔子模型考察其治疗效果，结果表明APO2L/TRAIL 链接到脂质体的表面后明显提高了 APO2L/TRAIL 的生物活性，进而降低了家兔关节中滑膜的增生并缓解了炎症[109]。Jia 等人通过薄膜水化法制备了装载地塞米松的脂质体，AIA 大鼠体内分布实验结果表明 Did 标记的脂质体可以靶向分布到炎症关节部位并其可以保留很长时间，药效实验结果表明该地塞米松脂质体可以有效抑制 AIA 大鼠的炎症并下调血浆中的 TNF- 和 IL-1β[110]。然而脂质体除了其良好的生物相容性等优点外，其在体内应用也具有很多明显的缺点，如药物释放较快、稳定性差、工艺重复性差、磷脂易氧化以及释放行为难控制等[52]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]类风湿关节炎治疗药物的研发进展及趋势[J]. 胡晓敏,宗英,余珊珊,袁伯俊,陆国才,王庆利. 中国新药杂志. 2017(01)
[2]Biodegradable polymeric nanoparticles based on amphiphilic principle:construction and application in drug delivery[J]. ZHANG ShiYong,WU Yao,HE Bin,LUO Kui,GU ZhongWei. Science China(Chemistry). 2014(04)
本文编号：2924536
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