基于高效能LC-MS/MS分析的新型抗艾滋病复方药物的临床前药代动力学研究

发布时间：2020-12-21 22:33

　　新型抗艾滋病复方药物（富马酸替诺福韦酯200 mg+拉米夫定300 mg+依非韦伦400 mg,q.d.）是由加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）何志明院士课题组采用反馈系统控制（FSC）技术按照不同药物组合和剂量进行测试筛选优化得到的低毒高效的抗艾滋病复方药物。本课题建立高灵敏度、高特异性的LC-MS/MS方法对新型抗艾滋病复方药物进行了临床前药代动力学研究,了解其在动物体内吸收、分布、代谢及排泄等药动学及其相互作用过程,为新药的申报和进一步临床试验研究提供试验资料和参考依据。一、生物样品中替诺福韦、拉米夫定及依非韦伦定量分析方法的建立与确证本文建立了快速、灵敏、可靠的LC-MS/MS方法测定不同生物样品中替诺福韦（TEF）、拉米夫定（3TC）及依非韦伦（EFV）的浓度。选用阿昔洛韦（ACV）、双氢氯噻嗪（HCT）及恩曲他滨（FTC）作内标,样品采用蛋白沉淀法处理,色谱柱选用Agilent ZORBAX SB-Aq（4.6×150 mm,5μm）和Ultimate XB-C18（4.6×50 mm,5μm）;流动相为甲醇-水（25 mM醋酸铵+0.1%甲酸）和乙腈-水（0.1%甲酸）... 

【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校

【文章页数】：209 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

新型抗艾滋病复方药物及内标的化学结构

B4图 1-2 富马酸替诺福韦酯、替诺福韦、拉米夫定及依非韦伦一/二级质谱图A. 血浆样品中分析物的检测：A1. 替诺福韦一/二级质谱图；A2. 拉米夫定一/二级质谱图；A3. 依非韦伦一/二级质谱图B. 组织、排泄物样品中分析物的检测：B1. 富马酸替诺福韦酯一/二级质谱图（排泄物）；B2. 替诺福韦一/二级质谱图；B3. 拉米夫定一/二级质谱图；B4. 依非韦伦一/二级质谱图（三）色谱条件优化色谱条件的优化主要包括色谱柱、流动相、洗脱程序等。根据分析物的结构及理化性质，尝试了多种不同型号的分析柱，如 Diamond C18, Agilent C18, WatersSymmetry C18，Agilent ZORBAX SB-Aq，CNW Athena C18-WP，Ultimate XB-C18等，最终血浆样品中 TEF 和 3TC 的分析选择了 Agilent ZORBAX SB-Aq 柱，EFV 的分析选择了 Ultimate XB-C18 柱，该色谱柱较其他色谱柱峰形好，出峰时间适宜，有效避免了内源性物质的干扰。TEF、3TC 及 EFV 存在一定的极性差异，对于组织、

- 26 -A4图 1-3 内标阿昔洛韦、双氢氯噻嗪和恩曲他滨一/二级质谱图A1. 阿昔洛韦一/二级质谱图；A2. 双氢氯噻嗪一/二级质谱图；A3. 恩曲他滨一/二级质谱图（组织）；A4. 恩曲他滨一/二级质谱图（尿液）（五）定量分析方法的评价1. 专属性对所建立的不同生物样品的 LC-MS/MS 分析方法进行专属性考察。从图 1-4~图1-12 中可以看出，生物样品中内源性物质及其他物质均不干扰 TEF、3TC 及 EFV 的

【参考文献】：
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本文编号：2930629