基于环状二硫/二硒结构设计靶向细胞氧化还原调控系统的小分子
发布时间：2020-12-25 01:24
硫氧还蛋白还原酶（TrxR）/硫氧还蛋白（Trx）和谷胱甘肽还原酶（GR）/谷胱甘肽（GSH）系统是生物体内重要的两类基于硫醇/硒醇-二硫键交换反应的氧化还原调控系统。大量研究表明,TrxR/Trx和GR/GSH系统在多种肿瘤细胞内处于过表达状态,而这种过表达的TrxR/Trx和GR/GSH对于维持肿瘤细胞的表型至关重要。本论文合成了一系列基于环状二硫/二硒结构的荧光探针和前药分子,并对它们的性质进行了详尽深入地研究。首先,我们设计合成了快速特异性检测TrxR活性的荧光探针Fast-TRFS,并发现了1,2-二硫戊环结构是TrxR的特异性配体;而后,基于1,2-二硫戊环结构,我们设计合成了首个特异性被TrxR激活的前药S-Gem;接着,基于1,2-二硒戊环结构,我们设计合成了被细胞内还原性物质激活的前药S-Gem;最后我们研究了一种具有环状二硫结构的天然产物——芦笋酸（AA）的神经保护机制。主要内容如下:第一章绪论部分,我们首先概述了靶向生物体内氧化还原系统在疾病治疗中的应用以及特异性检测TrxR活性的方法,接着综述了生物体内基于硫醇/硒醇-二硫键交换反应的氧化还原蛋白的功能以及具有环...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：209 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
异硫氰酸荧光素结构以及FTC-insulin（A）与DTT孵育后的荧光变化（B）
州大学博士学位论文 基于环状二硫/二硒结构设计靶向细胞氧化还原调控系统的小图 1-14 TR-green 和 TPP2a 的化学结构式Figure 1-14. Chemical structures of TR-green and TPP2a.近来，Singh 组报道了基于碳量子点的检测 TrxR 活性的荧光探针 fCDs[7先 fCDs 与 Cu2+络合形成 fCDs-Cu2+，荧光发生猝灭。当 TrxR 将 fCDs-Cu硫键还原后荧光又会恢复，从而达到检测 TrxR 活性的目的。而后该课题组基丙酸换成萘酰亚胺荧光团通过二硫键与 CDs 连接，设计合成了基于荧光能量转移机理（FRET）的检测 TrxR 活性的荧光探针 Naph-CDs[72]。虽然 T够显著性地还原这类探针中的二硫键，由于生物体内存在诸多巯基还原试剂在一定程度上的干扰，因此这类探针对 TrxR 的特异性仍有待进一步提高。
图 2-2 TRFS-green 与 TCEP 的反应步骤ure 2-2. Stepwise activation of TRFS-green by TCEP. (A) TRFS-green (20 M) was incuh TCEP (1 mM) in TE buffer at 37oC for 24 h. The reaction mixture was analyzed by Hh a PDA detector and mass detector (MeOH/H2O=70/30, flow rate=0.6 mL min-1). (B) Tendent release of the intermediate product andANAdetermined by HPLC. (C) Time-depeorescence changes of TRFS-green (10 μM) in the presence of TCEP (1 mM) in TE buffer The inset shows the time-dependent changes of emission at 538 nm ( ex=438 nm)..2 TRFS1-8 的设计合成以及对 TCEP 的荧光响应鉴于第二步关环反应决定了 TRFS-green 的荧光响应速率，因此我们推对 TRFS-green 的结构进行修饰，促进关环的速率，可能在一定程度上会类荧光探针的性质。接下来我们以各种环状二硫/二硒化物为识别部位，通酯（-O-C(O)-O-）、氨基甲酸酯（-NH-C(O)-O-）或者及脲（-NH-C(O)-NH-
本文编号：2936679
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：209 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
异硫氰酸荧光素结构以及FTC-insulin（A）与DTT孵育后的荧光变化（B）
州大学博士学位论文 基于环状二硫/二硒结构设计靶向细胞氧化还原调控系统的小图 1-14 TR-green 和 TPP2a 的化学结构式Figure 1-14. Chemical structures of TR-green and TPP2a.近来，Singh 组报道了基于碳量子点的检测 TrxR 活性的荧光探针 fCDs[7先 fCDs 与 Cu2+络合形成 fCDs-Cu2+，荧光发生猝灭。当 TrxR 将 fCDs-Cu硫键还原后荧光又会恢复，从而达到检测 TrxR 活性的目的。而后该课题组基丙酸换成萘酰亚胺荧光团通过二硫键与 CDs 连接，设计合成了基于荧光能量转移机理（FRET）的检测 TrxR 活性的荧光探针 Naph-CDs[72]。虽然 T够显著性地还原这类探针中的二硫键，由于生物体内存在诸多巯基还原试剂在一定程度上的干扰，因此这类探针对 TrxR 的特异性仍有待进一步提高。
图 2-2 TRFS-green 与 TCEP 的反应步骤ure 2-2. Stepwise activation of TRFS-green by TCEP. (A) TRFS-green (20 M) was incuh TCEP (1 mM) in TE buffer at 37oC for 24 h. The reaction mixture was analyzed by Hh a PDA detector and mass detector (MeOH/H2O=70/30, flow rate=0.6 mL min-1). (B) Tendent release of the intermediate product andANAdetermined by HPLC. (C) Time-depeorescence changes of TRFS-green (10 μM) in the presence of TCEP (1 mM) in TE buffer The inset shows the time-dependent changes of emission at 538 nm ( ex=438 nm)..2 TRFS1-8 的设计合成以及对 TCEP 的荧光响应鉴于第二步关环反应决定了 TRFS-green 的荧光响应速率，因此我们推对 TRFS-green 的结构进行修饰，促进关环的速率，可能在一定程度上会类荧光探针的性质。接下来我们以各种环状二硫/二硒化物为识别部位，通酯（-O-C(O)-O-）、氨基甲酸酯（-NH-C(O)-O-）或者及脲（-NH-C(O)-NH-
本文编号：2936679
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