海洋来源的微管蛋白聚集抑制剂tubulysins的研究进展

发布时间：2020-12-25 02:27

　　自2000年首次从海洋黏细菌Archangium gephyra中分离得到tubulysins以来,其超强的抑制微管蛋白聚合和抑制新生血管生成的作用,引起药物化学家的关注。自2000年至今研究者相继完成了该类化合物的结构鉴定、生合成、全合成、构效关系及药物偶联等系列工作,并将叶酸与tubulysin B的偶联物EC1456作为晚期实体瘤治疗药物推进临床Ⅰ期实验。本文将重点对tubulysins的分离鉴定、合成方法及构效关系取得的研究进展进行概述,以期为该类化合物进一步的药物开发提供帮助。 

【文章来源】：中国海洋药物. 2020年02期

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

Tubulysins系列化合物的4种氨基酸组成

合成的策略基本都是基于组成tubulysins的4个氨基酸部分,分别合成得到后再进行氨基偶联得到终产物(见图3)。从整个分子骨架分析,该类化合物含有5个手性中心,所以合成中需要优先考虑立体选择性的控制。4个氨基酸中Mep较易合成,而Ile可以直接购买得到,因此合成的重点在于含有2个手性中心的α,γ-二取代的γ氨基酸Tuv和Tup(Tut)片段,其中Tuv还涉及到噻唑环的构建以及不稳定的N,O-缩醛侧链的引入。2002年,H?fle[13]从2种氨基醇出发合成得到了Tuv和Tup,由于合成过程中没有控制手性,最终以低收率和选择性得到目标产物。2004年,Friestad[14]通过锰介导的自由基偶联反应,分别以77%和56%的收率得到了辅基结合的Tuv和Tup片段(dr=98∶2),但所用试剂Mn2(Co)10的价格较贵且手性辅基脱除过程可能遭到破坏。

Tubulysins的构效关系


本文编号：2936773