伊潘立酮人体药代动力学研究

发布时间：2017-04-08 20:55

  本文关键词：伊潘立酮人体药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:研究伊潘立酮(Iloperidone,ILP)在中国人群体内的药代动力学过程,探讨基因多态性对ILP药代动力学的影响,进而为临床调整用药方案和个体化给药提供理论基础。方法:(1)建立LC-MS/MS法同时测定ILP及其两个代谢产物羟基伊潘立酮(Hydroxy Iloperidone,P88)和伊潘立酮羧酸(Iloperidone Carboxylic Acid,P95)的血浆药物浓度。采用Agilent C8(4.6×100 mm,3.5μm)色谱柱,流动相为乙腈:2 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含1.5%甲酸)=28:72(v:v),流速为600μL·min-1,ESI源正离子模式,多反应监测方式测定,ILP、P88、P95的监测离子对分别为:m/z 427.2→233.2,m/z 429.2→261.2,m/z 429.2→233.2,内标氘代伊潘立酮(Iloperidone-D3,ILP-D3)的监测离子对为m/z 430.2→233.1。血浆样本经乙腈蛋白沉淀,上清液真空浓缩后进样分析。(2)ILP在中国健康人体内的药代动力学研究。20例健康受试者随机分为两组(性别比例不小于1:3),采用两个剂量组,低剂量组单次口服受试制剂1mg(1片),高剂量组单次口服受试制剂2mg(2片),分别在给药前和给药后的0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、14、24、36、48、72、96 h、120 h采集肘静脉血4 m L,置于肝素抗凝管中,离心5 min(4000 rpm,4℃),分离上层血浆后于-30℃冰箱冷冻保存。血浆样品处理后经质谱测定ILP及其两个代谢产物的血浆药物浓度,采用DAS3.2.3估算药动学参数,SPSS17.0对参数进行统计分析。考虑到健康受试者的耐受性,未设计更高剂量组的单次给药和多次给药药代动力学试验。(3)ILP在中国精神分裂症患者体内的药代动力学研究。31例精神分裂症患者,服用受试制剂,从小剂量开始逐渐增加至可耐受的有效剂量,并维持治疗1周,维持治疗剂量拟定为6、8、10和12mg/次,一天两次,在维持治疗1周后进行稳定剂量单次给药药代动力学研究。采集药代试验前一天以及给药当天早晨空腹给药前的血液样本以及给药后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、24、36、48h的血液样本。血浆样品处理后经质谱测定ILP及其两个代谢产物的血浆药物浓度,DAS3.2.3估算药动学参数,SPSS17.0对参数进行统计分析。(4)在试验前分别采集51例受试者(20例健康受试者,31例精神分裂症患者)的全血样本,采用PCR法对CYP2D6(1228GA)、(1457GC)以及(1470TC)位点的基因型进行检测,采用SPSS17.0统计分析不同基因型对ILP药代动力学的影响。结果:(1)内源性物质不干扰待测物和内标的测定,测定方法具有较高的特异性;ILP、P88和P95血浆浓度分别在0.01-15 ng·m L-1,0.01-15 ng·m L-1和0.02-20 ng·m L-1范围内线性均良好;日间、日内精密度均在可接受范围内,提取回收率较高,均大于75%;血浆样本室温放置8 h、-30℃反复冻融3次和-30℃冻存89d情况下均稳定。(2)健康受试者单次给药1mg、2mg后,ILP,P88,P95不同剂量组间的MRT差异均有统计学意义,其他药动学参数差异均无统计学意义;精神分裂症患者多次给药8、10和12mg后,ILP、P88和P95的药动学参数CL和Vd与健康受试者单次给药相比有显著降低。在1mg和2mg剂量下,ILP及代谢产物药动学参数Cmax以及AUC与剂量有显著的相关性;在8mg-12mg剂量范围内,ILP及代谢产物的Cmax、AUC与剂量间存在线性关系,但线性不显著。在低剂量范围内原型药物女性受试者AUC均显著高于男性受试者,女性受试者清除率均显著低于男性受试者,在高剂量范围内,各药动学参数不同性别之间不存在显著性差异。(3)分别对受试者按CYP2D6三个基因位点不同基因型分组统计,发现1228GA位点的突变对ILP体内代谢有影响。原型药物突变型个体的AUC降低,t1/2缩短,且突变型个体的清除率较野生型高,其差异具有统计学意义,代谢产物P95突变型个体的体内暴露量显著高于野生型个体,提示1228GA位点的突变使得CYP2D6酶活性增高,ILP代谢加强。结论:ILP药动学结果表明在低剂量(1mg和2mg)2个剂量组内,药动学参数Cmax以及AUC与剂量有显著的相关性,在高剂量(8mg-12mg)范围内,药动学参数Cmax以及AUC与剂量存在线性关系,但线性不显著;健康人和精神病患者的药动学参数表观分布容积以及清除率之间有显著性差异,推测可能由于精神病患者的生理病理差异以及合并用药导致的;CYP2D6基因多态性对ILP体内代谢有显著性影响,1228GA位点的突变使得CYP2D6酶活性增高,代谢加强;提示临床制定给药计划时应考虑个体差异,合理调整剂量。
【关键词】：伊潘立酮 P88 P95 血药浓度 人体药动学 基因多态性
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 前言12-14
• 第一部分 人血浆中伊潘立酮及其两个代谢产物药物浓度测定方法的建立和评价14-44
• 前言14
• 1 材料14-16
• 2 方法16-24
• 3 结果24-43
• 4 讨论43-44
• 第二部分 伊潘立酮中国健康人体内药代动力学研究44-54
• 前言44
• 1 对象和方法44-47
• 2 结果47-53
• 3 讨论53-54
• 第三部分 伊潘立酮中国精神分裂症患者体内药代动力学研究54-66
• 前言54
• 1 对象和方法54-57
• 2 结果57-65
• 3 讨论65-66
• 第四部分CYP2D6基因多态性对伊潘立酮药代动力学的影响66-75
• 前言66
• 1 材料及方法66-68
• 2 结果68-73
• 3 讨论73-75
• 总结75-76
• 参考文献76-80
• 综述 非典型抗精神病药伊潘立酮的研究进展80-85
• 参考文献83-85
• 附录85-86
• 英文缩略语86-88
• 致谢88-89

【参考文献】

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1 刘明周;陈平;李杰;王如峰;贾放;马芳;张星辰;胡俊;黎维勇;贾萌萌;;液-质联用法测定人血浆伊潘立酮的药物浓度[J];中国医院药学杂志;2012年24期

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本文编号：293680