靶向蛋白精氨酸甲基转移酶的药物发现、优化与抗肿瘤机制研究
发布时间：2020-12-25 14:09
表观遗传学是研究在不涉及DNA序列改变的情况下影响基因表达的可遗传因素,表观遗传对细胞生长的各个环节存在复杂的分子调控机制。表观遗传调控的异常与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明,在多种肿瘤中存在表观遗传酶的异常表达或突变,这将导致相关的致癌信号通路被激活或抑癌通路受到抑制,从而促进了肿瘤的发生和发展。因此,靶向表观遗传靶点研发抗肿瘤药物被认为是重要的抗肿瘤治疗方向。目前,已经有靶向DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶以及异柠檬酸脱氢酶共8种表观遗传小分子药物上市。蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)家族是一类重要的表观遗传靶标群,其负责催化细胞内多种底物的精氨酸甲基化修饰。根据催化甲基化修饰状态的不同,PRMT家族可分为三型:Ⅰ型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6及PRMT8,负责催化底物精氨酸单甲基化修饰(monomethylation,MMA)和不对称二甲基化修饰(asymmetric dimethylation,ADMA);Ⅱ型包括PRMT5及PRMT9,负责催化单甲基化修饰和对...
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：133 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
PRMT催化底物精氨酸甲基化的机制Figure1.1ThecatalyticmechanismofsubstrateargininemethylationbyPRMT
图 1.2 PRMT 家族通过催化不同底物发挥功能Figure 1.2 The PRMT family functions by catalyzing different substrates蛋白修饰位点的交叉调控机制[23]。PRMT8 是脑组织表达特异性的蛋白晶体实验和功能实验表明PRMT8通过形成四聚体结构来行使底物识别催化功能[24]。值得注意的是，除了催化甲基转移的功能外，PRMT8 还酶活性，其可以通过水解神经细胞膜中的卵磷脂来调控浦肯野细胞的树及运动协调能力[25]。对于 PRMT9，目前报道的修饰底物仅有 RNA 剪F3B2 和 SAP145，而 SAP145 是 U2 型小核糖核蛋白复合物的成员之T9 可以通过甲基化修饰 SAP145 蛋白的 508 位的精氨酸促进小核糖核物的装配和成熟，从而在 RNA 剪接过程中发挥重要作用[26,27]。综上，件下，PRMT 蛋白通过催化细胞核或细胞质中的各类底物，参与众多重生物学过程，包括 DNA 修复、RNA 剪接、转录辅助激活、细胞周期调
可以显著抑制膀胱癌和肺癌肿瘤细胞的增殖，并导致细胞 G0/G1 期阻滞；过表达 PRMT1 基因可以显著促进胃癌细胞的转移和侵袭能力，并可通过调控 Hippo通路介导上皮间质转换（EMT）[31-33]。除了癌症之外，PRMT1 的过表达在许多其他疾病中也被认为是可能的致病因素[34]。例如，在小鼠模型中，持续的可卡因注射会使得小鼠脑部伏隔核的 PRMT1 表达水平上调，并且如果在伏隔核部位敲减PRMT1基因或注射PRMT1抑制剂，小鼠可卡因诱导的成瘾行为会明显减少，提示了抑制 PRMT1 可成为治疗可卡因成瘾的有效策略[35]。在脂多糖诱导的子宫内膜炎小鼠模型中，PRMT1 的表达水平及其底物 ADMA 修饰水平均出现显著上调，表明 ADMA 的表达水平可能可以成为子宫内膜炎的生物学标志物，并且抑制 PRMT1 活性对治疗子宫内膜炎有潜在价值[36]。在肺纤维化小鼠模型中，抑制PRMT1 的活性可以显著降低由血小板源性生长因子所诱导的肺纤维化病变，同时 PRMT1 还参与了肺炎性增生气道重塑过程[37]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve[J]. Samuel J.Harris,Jessica Brown,Juanita Lopez,Timothy A.Yap. Cancer Biology & Medicine. 2016(02)
本文编号：2937806
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：133 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
PRMT催化底物精氨酸甲基化的机制Figure1.1ThecatalyticmechanismofsubstrateargininemethylationbyPRMT
图 1.2 PRMT 家族通过催化不同底物发挥功能Figure 1.2 The PRMT family functions by catalyzing different substrates蛋白修饰位点的交叉调控机制[23]。PRMT8 是脑组织表达特异性的蛋白晶体实验和功能实验表明PRMT8通过形成四聚体结构来行使底物识别催化功能[24]。值得注意的是，除了催化甲基转移的功能外，PRMT8 还酶活性，其可以通过水解神经细胞膜中的卵磷脂来调控浦肯野细胞的树及运动协调能力[25]。对于 PRMT9，目前报道的修饰底物仅有 RNA 剪F3B2 和 SAP145，而 SAP145 是 U2 型小核糖核蛋白复合物的成员之T9 可以通过甲基化修饰 SAP145 蛋白的 508 位的精氨酸促进小核糖核物的装配和成熟，从而在 RNA 剪接过程中发挥重要作用[26,27]。综上，件下，PRMT 蛋白通过催化细胞核或细胞质中的各类底物，参与众多重生物学过程，包括 DNA 修复、RNA 剪接、转录辅助激活、细胞周期调
可以显著抑制膀胱癌和肺癌肿瘤细胞的增殖，并导致细胞 G0/G1 期阻滞；过表达 PRMT1 基因可以显著促进胃癌细胞的转移和侵袭能力，并可通过调控 Hippo通路介导上皮间质转换（EMT）[31-33]。除了癌症之外，PRMT1 的过表达在许多其他疾病中也被认为是可能的致病因素[34]。例如，在小鼠模型中，持续的可卡因注射会使得小鼠脑部伏隔核的 PRMT1 表达水平上调，并且如果在伏隔核部位敲减PRMT1基因或注射PRMT1抑制剂，小鼠可卡因诱导的成瘾行为会明显减少，提示了抑制 PRMT1 可成为治疗可卡因成瘾的有效策略[35]。在脂多糖诱导的子宫内膜炎小鼠模型中，PRMT1 的表达水平及其底物 ADMA 修饰水平均出现显著上调，表明 ADMA 的表达水平可能可以成为子宫内膜炎的生物学标志物，并且抑制 PRMT1 活性对治疗子宫内膜炎有潜在价值[36]。在肺纤维化小鼠模型中，抑制PRMT1 的活性可以显著降低由血小板源性生长因子所诱导的肺纤维化病变，同时 PRMT1 还参与了肺炎性增生气道重塑过程[37]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve[J]. Samuel J.Harris,Jessica Brown,Juanita Lopez,Timothy A.Yap. Cancer Biology & Medicine. 2016(02)
本文编号：2937806
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