截短侧耳素—磺胺类拼合物体外抗菌活性及体内代谢研究

发布时间：2017-04-09 01:22

  本文关键词：截短侧耳素—磺胺类拼合物体外抗菌活性及体内代谢研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：抗菌药物在临床上大量的使用及滥用,导致细菌耐药现象日益严重,给人类及动物健康带来了严重威胁,缓解甚至消除耐药菌的出现刻不容缓。拼合抗菌药物是指将两种药物或它们的衍生物通过化学键连接而成的杂合体,由于其为多靶点化合物,可扩大药物的抗菌谱、增强对耐药菌的有效性及降低耐药性出现的几率,近期已成为新型抗菌药物研发的热点。本论文在前期合成研究及体外抗菌活性研究基础上,评价了截短侧耳素-磺胺类新型拼合化合物B1~B6对常见病原菌标准菌株、临床菌株的体外抗菌活性,进一步研究了截短侧耳素-磺胺类新型拼合化合物A1、A3、A6对临床菌株的体外抗菌活性;并对体外抗菌活性好的代表性拼合物A1进行了大鼠体内的代谢研究,以期为研究该类拼合物的作用机制及药动学、残留研究提供理论基础。1截短侧耳素-磺胺类拼合物体外抗菌活性研究采用微量肉汤稀释法测定拼合物B1~B6对金黄色葡萄球菌ATCC 6538P、猪链球菌CVCC 3307、无乳链球菌CVCC 1886、鸡毒支原体S6以及大肠杆菌ATCC 25922的体外抗菌活性,结果显示拼合物B1、B3、B6对上述菌株(除大肠杆菌ATCC 25922外)抗菌活性显著,最小抑菌浓度(MIC)分别为0.008、0.5、0.25、0.008、128μg/mL;0.03、2、0.5、0.008、128μg/mL;0.004、0.25、0.5、0.004、128μg/mL。采用琼脂稀释法测定拼合物A1、A3、A6以及B1~B6对临床分离的212株金黄色葡萄球菌的抑菌活性,结果显示拼合物A1、A3、A6以及B1、B3、B6具有显著的抑菌活性,MIC50和MIC90分别为0.008、0.008μg/mL;0.03、0.03μg/mL;0.12、0.25μg/mL;0.03、0.03μg/mL;0.12、0.12μg/mL;0.016、0.016μg/mL。体外抗菌活性结果表明A1、A3、A6以及B1、B3、B6对革兰氏阳性菌尤其金黄色葡萄球菌具有很强的抑菌活性,远远强于对照药磺胺类药物及中间体截短侧耳素衍生物III,与沃尼妙林相当或更强。2截短侧耳素-磺胺拼合物A1在大鼠体内的代谢研究建立了一种用于大鼠体内A1代谢物分离与鉴定的超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱(UPLC/Q-TOF MS)方法。大鼠按100 mg/kg b.w.尾静脉注射A1后,采集血浆、尿液、肝脏、肾脏以及粪便样品,样品经前处理后,采用建立的UPLC/Q-TOF MS方法,在负离子模式下对大鼠体内A1代谢物进行了分离与鉴定。根据精确质量数以及质谱碎片离子信息,结合体内代谢反应规律,对代谢物结构进行了鉴定。除母药A1外,在血浆、尿液、粪便、肝脏、肾脏中分别鉴定出2种、23种、28种、27种、26种代谢物,一共30种代谢物被检出。A1在大鼠体内可能的代谢途径:主要为母核羟基化以及侧链硫醚键氧化,同时未发现拼合键(酰胺键)水解代谢方式,说明A1在体内是以分子整体发挥药理作用,这为该类拼合物后续药动学及残留研究奠定了理论基础。
【关键词】：拼合抗菌药物 截短侧耳素衍生物 磺胺类药物 抗菌活性 代谢
【学位授予单位】：华南农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• 英文缩略词或符号表8-11
• 1 前言11-19
• 1.1 细菌耐药性研究进展11-12
• 1.1.1 细菌耐药现状11-12
• 1.1.2 耐药性形成及传播机制12
• 1.1.3 耐药性危害及对策12
• 1.2 拼合抗菌药物研究概况12-13
• 1.2.1 拼合抗菌药物的产生及分类12-13
• 1.2.2 拼合抗菌药物研发现状13
• 1.3 药物代谢研究概况13-15
• 1.3.1 药物代谢方式及活性变化13-14
• 1.3.2 药物代谢研究方法14
• 1.3.3 药物代谢研究意义14-15
• 1.4 研究目的及意义15-19
• 2 材料与方法19-27
• 2.1 材料19-22
• 2.1.1 药品与试剂19
• 2.1.2 试验菌株19-20
• 2.1.3 试验动物20
• 2.1.4 仪器与设备20-21
• 2.1.5 培养基的制备21-22
• 2.1.6 试液配制22
• 2.2 方法22-27
• 2.2.1 截短侧耳素-磺胺类拼合物体外抗菌活性的测定22-25
• 2.2.1.1 拼合物B1～B6对标准菌株最小抑菌浓度（MIC）的测定22-24
• 2.2.1.2 拼合物对临床菌金黄色葡萄球菌体外抗菌活性的测定24-25
• 2.2.2 截短侧耳素-磺胺拼合物A1在大鼠体内的代谢研究25-27
• 2.2.2.1 动物分组25
• 2.2.2.2 给药与采样25
• 2.2.2.3 样品前处理25-26
• 2.2.2.4 液相色谱条件26
• 2.2.2.5 质谱条件26-27
• 3 结果与分析27-52
• 3.1 截短侧耳素-磺胺类拼合物的体外抗菌活性27-28
• 3.1.1 拼合物B1～B6对标准菌株的抑菌活性27
• 3.1.2 拼合物对临床金黄色葡萄球菌的抑菌活性27-28
• 3.2 截短侧耳素-磺胺拼合物A1在大鼠体内的代谢28-52
• 3.2.1 拼合物A1质谱裂解分析28-31
• 3.2.2 拼合物A1在大鼠体内的代谢鉴定结果31-46
• 3.2.3 拼合物A1在大鼠体内的代谢鉴定分析46-52
• 3.2.3.1 代谢物M1～M6的UPLC/Q-TOF MS分析46-47
• 3.2.3.2 代谢物M7～M15的UPLC/Q-TOF MS分析47-48
• 3.2.3.3 代谢物M16～M27的UPLC/Q-TOF MS分析48-50
• 3.2.3.4 代谢物M28～M30的UPLC/Q-TOF MS分析50-52
• 4 讨论与结论52-59
• 4.1 截短侧耳素-磺胺类拼合物的体外抗菌活性52-54
• 4.1.1 药物敏感性试验方法52
• 4.1.2 拼合物的体外抗菌活性52-54
• 4.2 截短侧耳素-磺胺拼合物A1在大鼠体内的代谢54-59
• 4.2.1 样品前处理方法及检测条件的优化54-55
• 4.2.2 给药途径以及药物剂量、剂型的选择55-56
• 4.2.3 拼合物A1在大鼠体内的代谢特征56-59
• 全文总结59-60
• 致谢60-61
• 参考文献61-65

【参考文献】

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本文编号：294145