共载阿霉素和siRNA的自组装叶酸—生物素—季铵化阳离子淀粉纳米粒的制备及体外协同抗肿瘤研究
发布时间：2020-12-29 09:28
恶性肿瘤已成为我国致死率最高的病症之一,由于其致病因素的复杂性、病情发展的交互性和变化性,以及患者个体特征造成的各种不确定性,使癌症的治疗难度倍增。已有的临床治疗药物和主流治疗方法如手术治疗、化疗和放疗,无论是单独使用还是联合应用,均难以取得理想的疗效,无法有力遏制恶性肿瘤的恶化和高致死率。面对严峻的治疗现状,新的、高效的治疗手段和药物制剂的研制一直是癌症治疗努力探索的方向。化疗是癌症的主要治疗手段之一,应用于大多数恶性肿瘤的发生发展阶段的治疗。化疗药物可以通过干扰核酸的合成代谢、抑制有丝分裂、抑制蛋白质合成等机制抑制肿瘤细胞的增殖,有效杀灭癌细胞。但肿瘤细胞的抗凋亡机制以及快速产生的多药耐药性,使化疗收效甚微。加上化疗药物的全身性分布,常常在抑癌过程中对其它正常组织器官造成严重损伤,给患者带来很多难以承受的副作用。基因治疗常被用于致癌基因的敲除（或沉默）和抑癌基因的导入或激活,从而达到抑制肿瘤发生发展的治疗目的。但基因药物极易在生物体内降解、失活,且无肿瘤靶点特异性和募集能力。运用具有肿瘤靶向性的纳米载体系统包载化疗药物和基因制剂,进行两种药物制剂的肿瘤细胞靶点共输送,实现化疗和基因...
【文章来源】：安徽师范大学安徽省
【文章页数】：119 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
正常组织和恶性肿瘤组织的不同生理结构示意图
图 2. 正常血管和恶性肿瘤组织血管的血管腔表面形态结构示意图Fig 2. The differences between luminal surfaces of normal blood vessel and tumor bloodvessel[33]1.2.2 脉管系统不健全与正常组织的局部脉管系统相比，肿瘤组织呈现出异质化脉管系统。有研究表明，当恶性肿瘤生长到 2mm 时，会自发诱导血管系统生成[34, 35]。如图 1 和图 2 所示，正常组织的血管内皮细胞为排列紧密有序的单层细胞，细胞间隙小（6-7nm 以内），血管分支清晰、分布完整，管壁平滑、厚薄均一。而肿瘤组织血管内皮不完整，内皮细胞排列无序，细胞间隙大小不一（大的间隙可达 800nm）[36, 37]，失去单层细胞结构。血管分支和分级杂乱无章，动脉、静脉和毛细血管难以区分。肿瘤血管缺乏外周细胞和血管平滑肌，基底膜不完整，由于受到肿瘤细胞的挤压，肿瘤血管大多扭曲变形、管壁厚薄不一、凹凸不平，管径粗细不规则，血管腔闭塞或狭窄，组织间液压力增高。肿瘤组织血管因其紊乱的结构特征，呈现出高透过性，渗透能力强，不仅有利于肿瘤细胞极其旺盛的胞内外物质交换和信息递送，还为肿瘤细胞的浸润转移提供便利。有研究表明，肿瘤细胞的浸润转移与肿瘤组织的
导肿瘤组织周围淋巴管扩张、转移和肿瘤组织的淋巴管生成。但肿瘤组织内部生成的淋巴管功能不健全，不利于肿瘤细胞的迁移，目前较为一致的观点是对恶性肿瘤的浸润、转移起促进作用的主要原因之一是肿瘤组织周围淋巴管的扩张和转移[40-44]。1.2.3 免疫逃逸生物体存在多种免疫监视和应答机制，对进入的非我物质进行鉴别和清除。抗肿瘤免疫机制包括细胞免疫和体液免疫，其中，细胞免疫发挥主要作用，T 细胞是起免疫效应的主要免疫细胞。但是，肿瘤组织在机体免疫系统监控下，能逃避免疫攻击继续旺盛生长，正源于其免疫逃逸机制[45, 46]。肿瘤细胞生长过程中能分泌出一系列免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10 和血管内皮生长因子（VEGF）等，可以抑制免疫细胞的分化、活化和增殖等，下调 T 细胞粘附和共刺激分子表达，引起 T 细胞亚群改变，外周 T 细胞功能受损，降低循环 T 细胞反应性同时，直接杀伤 T 细胞或促使 T 细胞凋亡，引起肿瘤的免疫机制抑制[47, 48]。另外，肿瘤与其宿主组织之间的相互作用也是产生肿瘤免疫逃逸的原因之一。肿瘤免疫逃逸的产生机制非常复杂，至今仍在不断探究和论证中[49]。1.2.4 浸润和转移
【参考文献】：
期刊论文
[1]胃癌免疫治疗临床研究进展[J]. 丁乃清,魏嘉,陈仿军,苏舒,刘宝瑞. 肿瘤综合治疗电子杂志. 2018(02)
[2]肿瘤微环境及相关靶向药的研究进展[J]. 陈风飞,李欣欣,孙立,马晓慧,袁胜涛. 药学学报. 2018(05)
[3]TCR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤治疗中的研究进展[J]. 张兰林,吴向华. 肿瘤. 2018(03)
[4]免疫治疗在膀胱癌中的最新研究进展和未来展望[J]. 曹达龙,叶定伟. 中国癌症杂志. 2018(02)
[5]肿瘤多药耐药分子机制研究进展[J]. 安艳新,王菁,杨同辉,孙英刚,张小桥. 现代生物医学进展. 2017(14)
[6]基于肿瘤微环境的纳米靶向载体研究进展[J]. 陈曦,祝星宇,马博乐,陈雨晴,阎雪莹. 中国药房. 2017(13)
[7]肿瘤化疗患者抑郁情绪临床干预的研究进展[J]. 李秀,吉兆宁. 中国临床药理学与治疗学. 2017(01)
[8]精准医学时代,如何修好“肿瘤治疗心脏毒性”一课?——沈阳军区总医院肿瘤科主任、全军肿瘤诊治中心主任谢晓冬访谈[J]. 费菲,赵海,曲莉莉. 中国医药科学. 2017(01)
[9]“靶向治疗”结合中医调整[J]. 金昌凤. 科学养生. 2017(01)
[10]机械活化马铃薯淀粉制备交联阳离子淀粉及对铅离子的吸附性能研究[J]. 赵丹,陈宁,郑巍,孙明明. 农产品加工. 2016(15)
博士论文
[1]基于脂质纳米载体共递送奥沙利铂及伊立替康用于增强结直肠癌治疗的研究[D]. 张波.山东大学 2017
[2]细胞表型转化促进肿瘤转移的新机制研究[D]. 贾荣杰.第二军医大学 2016
[3]磁性介孔氧化硅纳米颗粒载带短链核酸和蛋白药物及其生物医学应用[D]. 王明启.上海交通大学 2013
[4]基于细胞穿膜肽修饰的新型非病毒载体的构建、筛选及递送功能siRNA治疗恶性肿瘤的研究[D]. 杨飞飞.北京协和医学院 2013
[5]多肽类靶向基因载体的制备及其转染性能研究[D]. 瞿玮.武汉大学 2012
[6]肿瘤靶向性普鲁兰基自组装纳米药物载体的研究[D]. 唐红波.中国协和医科大学 2010
[7]生物素化普鲁兰多糖衍生物作为纳米药物载体的研究[D]. 史艳萍.中国协和医科大学 2007
硕士论文
[1]抗肿瘤蛋白的筛选、鉴定及抗肿瘤多肽的优化设计[D]. 苑岩岩.北京化工大学 2017
[2]外源dsRNA/siRNA介导的玉米粘虫RNA干扰机制的研究[D]. 张亚楠.内蒙古大学 2016
[3]Fe3O4@C@ZIF-8纳米粒子作为pH响应性的多功能药物载体在癌症治疗方面的应用研究[D]. 何梦妮.中国科学技术大学 2016
[4]叶酸介导海藻酸钠/植物甾醇自组装纳米抗肿瘤药物载体的细胞内靶向输送[D]. 王建婷.安徽师范大学 2015
[5]纳米载体材料的生物相容性研究[D]. 林检生.南方医科大学 2015
[6]不同剂量电离辐射对大鼠正常坐骨神经的结构与功能的影响[D]. 祁连港.苏州大学 2014
[7]重离子束和X射线辐照对舌鳞癌细胞Tca8113中MMP-2，MMP-9表达的影响[D]. 毛玮刚.兰州大学 2014
[8]聚苹果酸—羟基喜树碱轭合物的合成和性质研究[D]. 乔友备.第四军医大学 2012
[9]自组装纳米载体用于基因输送的研究[D]. 徐春红.浙江大学 2011
[10]高取代度阳离子淀粉的制备与应用[D]. 马永梅.南京工业大学 2004
本文编号：2945414
【文章来源】：安徽师范大学安徽省
【文章页数】：119 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
正常组织和恶性肿瘤组织的不同生理结构示意图
图 2. 正常血管和恶性肿瘤组织血管的血管腔表面形态结构示意图Fig 2. The differences between luminal surfaces of normal blood vessel and tumor bloodvessel[33]1.2.2 脉管系统不健全与正常组织的局部脉管系统相比，肿瘤组织呈现出异质化脉管系统。有研究表明，当恶性肿瘤生长到 2mm 时，会自发诱导血管系统生成[34, 35]。如图 1 和图 2 所示，正常组织的血管内皮细胞为排列紧密有序的单层细胞，细胞间隙小（6-7nm 以内），血管分支清晰、分布完整，管壁平滑、厚薄均一。而肿瘤组织血管内皮不完整，内皮细胞排列无序，细胞间隙大小不一（大的间隙可达 800nm）[36, 37]，失去单层细胞结构。血管分支和分级杂乱无章，动脉、静脉和毛细血管难以区分。肿瘤血管缺乏外周细胞和血管平滑肌，基底膜不完整，由于受到肿瘤细胞的挤压，肿瘤血管大多扭曲变形、管壁厚薄不一、凹凸不平，管径粗细不规则，血管腔闭塞或狭窄，组织间液压力增高。肿瘤组织血管因其紊乱的结构特征，呈现出高透过性，渗透能力强，不仅有利于肿瘤细胞极其旺盛的胞内外物质交换和信息递送，还为肿瘤细胞的浸润转移提供便利。有研究表明，肿瘤细胞的浸润转移与肿瘤组织的
导肿瘤组织周围淋巴管扩张、转移和肿瘤组织的淋巴管生成。但肿瘤组织内部生成的淋巴管功能不健全，不利于肿瘤细胞的迁移，目前较为一致的观点是对恶性肿瘤的浸润、转移起促进作用的主要原因之一是肿瘤组织周围淋巴管的扩张和转移[40-44]。1.2.3 免疫逃逸生物体存在多种免疫监视和应答机制，对进入的非我物质进行鉴别和清除。抗肿瘤免疫机制包括细胞免疫和体液免疫，其中，细胞免疫发挥主要作用，T 细胞是起免疫效应的主要免疫细胞。但是，肿瘤组织在机体免疫系统监控下，能逃避免疫攻击继续旺盛生长，正源于其免疫逃逸机制[45, 46]。肿瘤细胞生长过程中能分泌出一系列免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10 和血管内皮生长因子（VEGF）等，可以抑制免疫细胞的分化、活化和增殖等，下调 T 细胞粘附和共刺激分子表达，引起 T 细胞亚群改变，外周 T 细胞功能受损，降低循环 T 细胞反应性同时，直接杀伤 T 细胞或促使 T 细胞凋亡，引起肿瘤的免疫机制抑制[47, 48]。另外，肿瘤与其宿主组织之间的相互作用也是产生肿瘤免疫逃逸的原因之一。肿瘤免疫逃逸的产生机制非常复杂，至今仍在不断探究和论证中[49]。1.2.4 浸润和转移
【参考文献】：
期刊论文
[1]胃癌免疫治疗临床研究进展[J]. 丁乃清,魏嘉,陈仿军,苏舒,刘宝瑞. 肿瘤综合治疗电子杂志. 2018(02)
[2]肿瘤微环境及相关靶向药的研究进展[J]. 陈风飞,李欣欣,孙立,马晓慧,袁胜涛. 药学学报. 2018(05)
[3]TCR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤治疗中的研究进展[J]. 张兰林,吴向华. 肿瘤. 2018(03)
[4]免疫治疗在膀胱癌中的最新研究进展和未来展望[J]. 曹达龙,叶定伟. 中国癌症杂志. 2018(02)
[5]肿瘤多药耐药分子机制研究进展[J]. 安艳新,王菁,杨同辉,孙英刚,张小桥. 现代生物医学进展. 2017(14)
[6]基于肿瘤微环境的纳米靶向载体研究进展[J]. 陈曦,祝星宇,马博乐,陈雨晴,阎雪莹. 中国药房. 2017(13)
[7]肿瘤化疗患者抑郁情绪临床干预的研究进展[J]. 李秀,吉兆宁. 中国临床药理学与治疗学. 2017(01)
[8]精准医学时代,如何修好“肿瘤治疗心脏毒性”一课?——沈阳军区总医院肿瘤科主任、全军肿瘤诊治中心主任谢晓冬访谈[J]. 费菲,赵海,曲莉莉. 中国医药科学. 2017(01)
[9]“靶向治疗”结合中医调整[J]. 金昌凤. 科学养生. 2017(01)
[10]机械活化马铃薯淀粉制备交联阳离子淀粉及对铅离子的吸附性能研究[J]. 赵丹,陈宁,郑巍,孙明明. 农产品加工. 2016(15)
博士论文
[1]基于脂质纳米载体共递送奥沙利铂及伊立替康用于增强结直肠癌治疗的研究[D]. 张波.山东大学 2017
[2]细胞表型转化促进肿瘤转移的新机制研究[D]. 贾荣杰.第二军医大学 2016
[3]磁性介孔氧化硅纳米颗粒载带短链核酸和蛋白药物及其生物医学应用[D]. 王明启.上海交通大学 2013
[4]基于细胞穿膜肽修饰的新型非病毒载体的构建、筛选及递送功能siRNA治疗恶性肿瘤的研究[D]. 杨飞飞.北京协和医学院 2013
[5]多肽类靶向基因载体的制备及其转染性能研究[D]. 瞿玮.武汉大学 2012
[6]肿瘤靶向性普鲁兰基自组装纳米药物载体的研究[D]. 唐红波.中国协和医科大学 2010
[7]生物素化普鲁兰多糖衍生物作为纳米药物载体的研究[D]. 史艳萍.中国协和医科大学 2007
硕士论文
[1]抗肿瘤蛋白的筛选、鉴定及抗肿瘤多肽的优化设计[D]. 苑岩岩.北京化工大学 2017
[2]外源dsRNA/siRNA介导的玉米粘虫RNA干扰机制的研究[D]. 张亚楠.内蒙古大学 2016
[3]Fe3O4@C@ZIF-8纳米粒子作为pH响应性的多功能药物载体在癌症治疗方面的应用研究[D]. 何梦妮.中国科学技术大学 2016
[4]叶酸介导海藻酸钠/植物甾醇自组装纳米抗肿瘤药物载体的细胞内靶向输送[D]. 王建婷.安徽师范大学 2015
[5]纳米载体材料的生物相容性研究[D]. 林检生.南方医科大学 2015
[6]不同剂量电离辐射对大鼠正常坐骨神经的结构与功能的影响[D]. 祁连港.苏州大学 2014
[7]重离子束和X射线辐照对舌鳞癌细胞Tca8113中MMP-2，MMP-9表达的影响[D]. 毛玮刚.兰州大学 2014
[8]聚苹果酸—羟基喜树碱轭合物的合成和性质研究[D]. 乔友备.第四军医大学 2012
[9]自组装纳米载体用于基因输送的研究[D]. 徐春红.浙江大学 2011
[10]高取代度阳离子淀粉的制备与应用[D]. 马永梅.南京工业大学 2004
本文编号：2945414
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