以NMDA受体为靶点治疗缺血性脑卒中给药策略的初步研究

发布时间：2020-12-29 10:29

　　脑缺血是常见的中枢神经系统疾病,具有高致残率、高致死率、高复发率的特点。在老龄化严重的现代社会,脑缺血给社会和家庭造成了很大的经济负担,因此,寻找新的脑缺血给药策略意义重大。NMDA受体是重要的抗脑缺血靶点,而GluN2A是NMDA受体的主要亚基之一,本课题聚焦于GluN2A亚基,通过使用GluN2A拮抗剂TCN-201和能够上调GluN2A亚基表达的姜黄素,初步探讨“在脑缺血恢复期,通过增强GluN2A亚基功能来治疗脑缺血”的可行性。首先,通过摸索海马神经元的体外长期培养的条件,建立了一种长期培养高纯度海马神经元的方法,并采用蛋白免疫印迹方法检测了GluN2A亚基在海马神经元中的表达规律;其次,通过摸索NMDA损伤浓度和损伤时间,成功建立了NMDA兴奋性毒性模型;最后,制备了姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物,并对此包合物进行了质量评价,在此基础上,采用延迟给药方案,考察了TCN-201和姜黄素包合物对NMDA诱导的海马神经元损伤的作用。结果表明,采用本课题的培养条件可得到较高纯度的海马神经元培养物,GluN2A与培养时间呈趋势增加,培养至第11天时可达到一个较高的表达水平;适宜的NM... 

【文章来源】：河北科技大学河北省

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

与GluN2A相关的Ca2+-依赖性的促死亡信号通路

[36]。Ras鸟苷酸释放因子2（Ras-guanine nucleotide-releasing factor 2, Ras-GRF2）是as的上游激活因子，受GluN2A特异性调节[37]。因此，GluN2A/Ras-GRF2/Ras/ERK能是一个高度特异性的ERK信号调节通路。多项研究表明，GluN2A激活后，可通增强CREB的功能来保护神经元免受缺血损伤[30,34,35]。PI3K除了能被Ras激活外，GluN2A/GluN1/Calmodulin/PI3K复合物也是通过luN2A激活PI3K的途径之一[38]。另外，GluN2A可下调第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源基因蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10,TEN）的功能，使PTEN入核减少，继而增加反式激活应答DNA结合蛋白-4（transactivesponse DNA-binding protein of 43 kDa, TDP-43）的核转位，最终促进神经元存活[32]。GluN2A

目前为止难以合成。其结构式如图以通过上调 GluN2A 亚基的水平，来保护神经，姜黄素可以提高 GluN2A 亚基水平，从而对 毒性起到保护作用[40]。这种方法可以减轻或甚至并使其成为临床试验中可能的用途。

【参考文献】：
期刊论文
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[2]姜黄素羟丙基-β-环糊精包合物的制备及其性质研究[J]. 高振珅,王兰.  中草药. 2012(10)
[3]原代海马神经细胞体外培养的纯化与鉴定[J]. 刘歆,张一娜,张云鹤,姜礼红.  哈尔滨医科大学学报. 2010(04)
[4]大鼠海马神经元的原代无血清培养及鉴定[J]. 潘永英,彭书,赵一凡,王寿平.  实用医学杂志. 2006(07)
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博士论文
[1]NR2A和NR2B逆向调控神经元死亡及其分子机制研究[D]. 孙勇军.南京医科大学 2007
[2]Humanin拮抗NMDA诱导的兴奋性神经毒的作用观察[D]. 崔爱玲.山西医科大学 2007



本文编号：2945489