蒂巴因关键中间体的合成

发布时间：2020-12-31 17:34

　　目的设计并合成蒂巴因的关键中间体。方法从简单的邻甲氧基苯酚合成硼酸酯后,再和溴化底物经Suzuki偶联、Wittig反应、Pinnick氧化、分子内环化和不对称氢化等一系列反应,得到蒂巴因的中间体Ⅰ。结果经14步反应得到蒂巴因的中间体Ⅰ,总收率为4.2%。中间体Ⅰ为新化合物,其结构经¹HNMR、¹³CNMR确证。结论文中结果为蒂巴因的全合成奠定了基础。 

【文章来源】：华西药学杂志. 2020年05期

【文章页数】：5 页

【部分图文】：

蒂巴因关键中间体的合成路线图

蒂巴因(Thebaine)是具有吗啡(Morphine)母核结构的阿片类生物碱，来源于罂粟科Papaver somniferum植物[1]。阿片类生物碱药物通过与人体中枢神经系统的阿片受体结合产生镇痛作用，临床主要用于治疗严重创伤、烧伤、骨折、肿瘤等导致的中、重度疼痛以及姑息治疗[2]。蒂巴因分子具有一个高度紧凑的五环稠合体系，分子中含有一个五元二氢呋喃环、一个含氮桥环、包括一个苄位季碳中心在内的3个手性中心[3]。蒂巴因是可待因和吗啡的生物合成前体，也是纳洛酮、羟考酮、丁丙诺非等相关药物工业化半合成生产的可靠前体(图1)，其结构复杂，全合成难度大，植物中的含量很少。目前工业上生产的蒂巴因是从罂粟中直接提取，因天然来源受限，导致蒂巴因衍生的药物成本较高[4]。获取蒂巴因的另一条途径是半合成，将天然来源丰富的吗啡化学转化为可待因，再由可待因转化为蒂巴因[5]。实验室采用基因改造的发酵工程将糖通过生物转化合成蒂巴因，但产量极小，发酵单位小于1μg·L-1，离其工业化生产仍有较大距离[6]。文中从简单的邻甲氧基苯酚出发，经硼酸酯和溴化物6-溴异香草醛的Suzuki偶联、Wittig反应、分子内环化等反应形成ABC环，随后采用不对称氢化反应引入手性基团，得到蒂巴因关键合成前体Ⅰ，经14步反应，总收率为4.2%(图2)。邻甲氨基苯酚经溴化、TIPS保护酚羟基、硼酸酯化反应，以47%的收率得到中间体Ⅶ后，再与6-溴异香草醛经Suzuki偶联反应实现了两个片段的连接，以70%的收率得到联苯化合物Ⅵ。化合物Ⅵ经Wittig反应、酚羟基保护、酸性条件下的水解并氧化转变为苯乙酸，苯乙酸再与苄胺缩合，5步反应以30%的收率得到苯乙酰胺(Ⅴ)。中间体Ⅴ经环化反应得到化合物Ⅳ，收率为75%;化合物Ⅳ在钯碳作用下脱去苄基保护基后，再与丙二酸单甲酯缩合，以两步75%的收率得到中间体Ⅲ;中间体Ⅲ经金属催化的不对称氢化反应引入分子中所需的手性，得到中间体Ⅱ，收率93%,ee值92%。手性胺经重氮化反应以80%的收率转化为关键中间体Ⅰ后，再经重氮金属卡宾环丙烷化-开环反应，即可实现蒂巴因四环骨架的构建。图2 蒂巴因关键中间体的合成路线图

【参考文献】：
期刊论文
[1]吗啡类生物碱的合成研究进展[J]. 李其林,张洪彬.  有机化学. 2017(07)



本文编号：2950027