靶向翻译后修饰关键蛋白先导化合物发现及作用机制研究

发布时间：2020-12-31 19:42

　　蛋白质等生物大分子是生命构成的重要物质基础,也是生命活动的主要承担者。在真核生物中,蛋白质功能受到蛋白质翻译后修饰的动态调控,如磷酸化、乙酰化、甲基化、糖基化、脂肪酰化及泛素化等。种类多样、动态可逆的、时空特异性分布的蛋白质翻译后修饰是生物大分子加工成熟的必要环节,也是生物功能网络建立及多细胞生命体复杂性和多样性形成的重要的分子基础,更是当今生命科学领域的一大重要前沿关键科学问题。研究表明,翻译后修饰关键蛋白表达及功能的异常与肿瘤、神经系统疾病、内分泌疾病、心血管疾病等诸多疾病的发生和发展密切相关。许多靶向性抑制剂,如蛋白激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经获批上市用于肿瘤等恶性疾病的治疗,从实践上证明了这一策略的可行性及正确性,成为了当今令人鼓舞的新生代力量。然而,靶向其他关键修饰如脂质化修饰相关蛋白的药物研发仍旧非常滞后,许多翻译后修饰相关“困难”靶标如组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去甲基化酶及磷酸酯酶等依旧没有突破性进展。因此,亟需建立新平台开发新方法,为新靶点新机制的药物发现提供全新的思路。本论文的第一部分工作主要是靶向自棕榈酰化修饰酶TEADs共价抑制剂的发现与设计工作。在该部分... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：186 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

生物大分子修饰的多样性是生物进化的基础

第 1 章 引言ett 和 Eugene P. Kennedy 首次报道在大鼠肝线粒体中的酶促磷酸化过 年，华盛顿大学的 Edwin Krebs 及 Edmond H. Fischer 揭示可逆的磷一种重要的生物调节机制，由于其在蛋白磷酸化领域的杰出贡献，于授予诺贝尔生理和医学奖11-12。在真核生物中，有大约三分之一的蛋白激酶的催化下发生磷酸化13。研究表明，磷酸化修饰普遍发生在苏酸及酪氨酸残基侧链上，比例分别是 84%，15%和<1%14。随着组学挖掘，人们发现赖氨酸、精氨酸和半胱氨酸也可发生磷酸化修饰15-16

图 1.3 动态可逆的甲基化修饰是较早发现并获得认可的表观遗传学修饰。Figure 1.3 Dynamic and reversible methylation is the early identified and validatedepigenetic modification.A，在哺乳动物基因组中，CpG 岛通常处于甲基化状态，本图根据加文医学研究所图片修订（https://www.garvan.org.au/research/genomics-epigenetics）；B，DNA 甲基化受到 DNA 甲基转移酶和去甲基转移酶的动态调控；C，蛋白质甲基转移酶家族负责催化组蛋白及非组蛋白底物赖氨酸/精氨酸的甲基化38。A,Inthemammaliangenome,theCpG islands are methylated. The figure is revised according to garvan institute ofmedical research's website: https://www.garvan.org.au/research/genomics-epigenetics;B, The methylation states of DNA are regulated by DNA methyltransferases anddemethylases; C, Protein methytransferases are mainly responsible for the methylationof K and R residues on histone tails or non-histone substrates38.


本文编号：2950200