基于R（+）XK469的结构修饰与初步抗肿瘤活性评价

发布时间：2021-01-04 13:02

　　DNA拓扑异构酶（DNA Topoismerase, Topo）是广泛存在于生物体内的一种核酶。真核细胞的DNA拓扑异构酶包括拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ。与正常细胞相比,Topo Ⅱ在肿瘤细胞中往往高表达,因此Topo Ⅱ是抗肿瘤药物开发的一个重要作用靶点。目前,拓扑异构酶Ⅱ抑制剂如阿霉素,依托泊苷,米托蒽醌等已广泛应用于临床来治疗各类恶性肿瘤。本论文基于“药效团拼接”、“生物电子等排”、“药效团迁移”等药物设计策略,设计并合成了一系列具有Topo Ⅱ抑制活性的喹喔啉酮类衍生物。利用MTT法对所合成的目标化合物进行了初步抗肿瘤活性评价,选择了三种拓扑异构酶Ⅱ高表达的肿瘤细胞株—人乳腺癌细胞（MCF-7）、白血病细胞（K562）和宫颈癌细胞（Hela）进行实验。其中化合物13a和13b在MTT实验中表现出了强于阿霉素（阳性对照）的肿瘤抑制活性。构-效关系研究表明：在化合物的3-位引入适当的取代基能增强化合物的抗肿瘤活性。其中,引入十二胺基时（如化合物13a,13b）,化合物的抗肿瘤活性最好,活性高于甲基（如化合物6f）或是叔丁胺基取代的化合物（如化合物13f,13h）。R2为苄基（如化合物13a）... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

TopoII的一级结构

Ｔｏｐｏ?ＩＩ切断ＤＮＡ双链后，形成瞬间的缺口，然后片段的另一端从缺口处穿过，??完成沿螺旋轴按巧松超螺旋的方向转动后，切开的ＤＮＡ单链再连接，完成催化??过程。如图２所示，ＴｏｐｏＩＩ催化ＤＮＡ双链解螺旋的过程具体可分为Ｗ下六个步??骤１６－８３：??７??

动一系列导致细胞调亡的反应。Ｔｏｐｏ?ＩＩ催化性抑制剂不是通过作用??于Ｔｏｐｏ?ＩＩ－ＤＮＡ复合物，而是禪向于Ｔｏｐｏ?ＩＩ催化循环的不同阶段，??实现对酶的抑制作用。例如，１Ｃ民Ｆ－１８７?（图３?）作用在两个ＡＴＰ结构??域之间，像夹子一样锁住Ｔｏｐｏ?ＩＩ两个Ｎ－短结构，抑制Ｔｏｐｏ?ＩＩ活性；??而ＱＡＰ１则直接作用Ｔｏｐｏ?ＩＩ?ＡＴＰａｓｅ结构域，通过终止Ｔｏｐｏ?ＩＩ的能??量供应抑制Ｔｏｐｏ?ＩＩ活性。??图３．ＩＣ民Ｆ－１８７及ＱＡＰ１的化学结构式??１．２．１临床常见的拓扑异构酶ＩＩ抑制剂??１．２丄１感环类药物??阿霉素Ｗ?（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（图４）是从波赛链霉素菌变种链霉素??的发酵液中提取的一种糖巧类抗生素。结构上与柔红霉素相似，可由??柔红霉素合成。阿霉素是细胞周期非特异性药物，细胞毒的作用可Ｗ??发生在细胞周期的各个阶段，但对于Ｓ期的最为敏感。阿霉素可广泛??应用于各种恶性脚瘤的治疗，但该药毒副作用较大，长期应用可引发??屯、脏毒性和肝脏损害。阿霉素能多种方式与细胞内物质作用：（１）??其巧配基部分能插入ＤＮＡ相邻的碱基对之间（２）能导致单链或双链??ＤＮＡ的断裂（３）能改变核解旋酶的功能将ＤＮＡ双链解旋为单链（４）??能提富细胞中Ｔｏｐｏ?ＩＩ－ＤＮＡ复合物的稳态浓度，导致ＤＮＡ发生永久不??可逆的断裂


本文编号：2956810