培美曲塞二钠有关物质的合成

发布时间：2021-01-08 08:50

　　本研究制备了培美曲塞二钠的4种有关物质:4-（3,3-二氯-4-氧代丁基）苯甲酸甲酯（有关物质A）、4-[2-（2-氨基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸甲酯（有关物质B）、4-[2-（2-氨基-1-甲基-4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸（有关物质C）和N-[4-[2-（2-氨基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸（有关物质D）,并用MS和NMR确证了结构。 

【文章来源】：中国医药工业杂志. 2020,51(08)北大核心

【文章页数】：5 页

【部分图文】：

有关物质的合成路线

在100 ml反应瓶中依次加入4-(4-氧代丁基)-苯甲酸甲酯(3,4.00 g,19.40 mmol)、四甲基氯化铵(TMAC,0.53 g,4.84 mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS,5.44 g,40.74 mmol)和乙腈(40 ml),升温至40 ℃,搅拌反应2.5 h,用TLC监测[展开剂:石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)]直至反应完全。加入20%硫代硫酸钠溶液(30 ml),搅拌5 min,分液,水相用二氯甲烷(40 ml×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥,于40 ℃减压蒸去溶剂得黄色油状液体,经柱色谱[洗脱剂:石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)]分离纯化得白色固体,即有关物质A(4.11 g,77%),纯度98.95%[HPLC峰面积归一化法:色谱柱 Ultimate AQ-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相 0.026 5 mol/L磷酸二氢钾∶乙腈(68∶32);流速 1.0 ml/min;检测波长 254 nm;柱温 25 ℃;进样量 20 μl;保留时间 13.0 min,有关物质A 29.1 min]。mp 72～74 ℃;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:9.27(s,1H),7.98(d,J=8.4 Hz,2H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),3.91(s,3H),2.98～3.05(m,2H),2.56～2.63(m,2H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ:184.51,167.04,145.05,130.16,128.76,128.71,87.66,52.21,41.96,31.00;ESI-MS(m/z):276.02[M+H]+。图2 有关物质的合成路线

【参考文献】：
期刊论文
[1]力比泰获批晚期非鳞状非小细胞肺癌一线及继续维持治疗[J].   中国癌症杂志. 2014(08)
[2]培美曲塞二钠的合成[J]. 马彦琴,杨相平,张桂森,黄耀东.  中国新药杂志. 2007(02)
[3]培美曲塞二钠的合成[J]. 易必新,叶海,张鹏,张灿.  中国医药工业杂志. 2006(12)

博士论文
[1]帕唑帕尼衍生物的设计、合成及其生物活性和培美曲塞二钠的合成研究[D]. 祁浩飞.天津大学 2014



本文编号：2964296