LC-MS/MS法测定人血浆中达沙替尼的浓度及两种片剂的生物等效性研究
发布时间：2021-01-09 07:38
目的:建立测定人血浆中达沙替尼浓度的方法,并研究两种片剂的生物等效性。方法:24名男性健康受试者随机分成两组,采用两制剂两周期双交叉试验设计,先后空腹及餐后口服受试制剂或参比制剂100 mg,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人血浆中达沙替尼的浓度。以甲磺酸伊马替尼为内标,色谱柱为Welchrom C18,流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液（70∶30,V/V）。以多反应监测方式进行正离子扫描,采用电喷雾离子源,用于定量分析的离子对分别为m/z 488.5→401.2（达沙替尼）、m/z 494.6→394.2（内标）。用DAS 3.2.8软件进行数据处理,采用方差分析考察两种片剂的生物等效性。结果:达沙替尼血药浓度在1300ng/ml范围内线性关系良好。空腹口服受试制剂和参比制剂的cmax分别为（165.599±67.592）、（164.533±77.960）ng/ml,tmax分别为（1.145±0.504）、（1.080±0.467）h,t1/2分别为（5.0...
【文章来源】：中国药房. 2016,27(08)北大核心
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
典型色谱图
，以200ml温水送服，于给药前和给药后15、30、45min及1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0h静脉采血4ml。1周后交叉给药，每个给药阶段清洗期均为1周。所采血样均置于肝素管中，以离心半径6cm3500r/min离心4min，分离血浆，于－70℃冷冻保存，待测。结果以x±s表示，用DAS3.2.8软件计算达沙替尼两种片剂的药动学参数，并绘制平均药-时曲线；将AUC0-36h、AUC0-∞、cmax对数转换后，采用SPSS17.0软件进行方差分析，考察两种片剂的生物等效性。各组主要药动学参数见表2；平均药-时曲线见图2；口服受试制剂和参比制剂100mg后lnAUC0-36h、lnAUC0-∞、lncmax的方差分析结果见表3～表5（空腹给药）、表6～表8（餐后给药）。表2各组主要药动学参数（x±s，n＝23）Tab2Mainpharmacokineticparametersofdasatinibineachgrou（px±s，n＝23）药动学参数AUC0-36h，ng·h/mlAUC0-∞，ng·h/mlcmax，ng/mltmax，ht1/2，hF（AUC0-36h相对生物利用度）F1（AUC0-∞相对生物利用度）空腹给药受试制剂550.487±256.494561.793±253.551165.599±67.5921.145±0.5045.080±2.262100.2±7.5100.4±7.4参比制剂585.986±324.885592.783±325.808164.533±77.9601.080±0.4673.771±1.596餐后给药受试制剂568.036±192.521580.824±196.189163.058±47.5331.630±1.0664.720±2.67799.2±3.899.3±3.9参比制剂601.100±216.855612.045±222.097165.440±53.0121.576±0.5304.311±2.610表3空腹给药达沙替尼受试制剂和参比制剂100mg后lnAUC0-36h的方差分析结果Tab3VarianceanalysisresultsoflnAUC0-36h
胄?0min；取上清液2.4ml于试管中，40℃氮气吹干，加入流动相400μl复溶，涡旋1min，以离心半径5cm、转速12000r/min离心5min后，取上清液20μl，进样分析。2.4方法学考察2.4.1专属性考察取空白血浆200μl、空白血浆200μl+达沙替尼标准工作液20μl+内标溶液20μl、受试者服药后的血浆样品220μl+内标溶液20μl，分别按“2.3”项下方法处理，进样测定，记录色谱图。结果显示，在“2.1”项的条件下，血浆中内源性杂质不干扰待测物和内标的测定，达沙替尼及内标峰形良好，保留时间分别为2.565、2.444min。其典型色谱图见图1。2.4.2标准曲线的制备及定量下限的考察分别量取所需质量浓度的达沙替尼标准工作液各适量，配制成达沙替尼质量浓度为1、2、4、10、20、50、150、300ng/ml的血浆样品，按“2.3”项下方法处理后，进样分析，记录色谱图。以待测物质量浓度（x）为横坐标、待测物色谱峰面积与内标色谱峰面积的比值（y）为纵坐标，用加权最小二乘法进行线性回归，加权系数为1/x2，得回归方程为y＝0.0216x+0.00137（r＝0.9976）。结果表明，达沙替尼血药浓度在1～300ng/ml范围内线性关系良好，其定量下限为1ng/ml。2.4.3精密度与准确度试验分别量取所需质量浓度的达沙替尼标准工作液各适量，置于具塞试管中，40℃氮气吹干后，精密加入空白血浆200μl，配制成达沙替尼定量下限质量浓度（1ng/ml）及低、中、高质量浓度（1.5、40、270ng/ml）的质控（QC）样品，按“2.3”项下方法处理后，进样分析。每浓度取6样本分析，连续测定3d，根据当日的标准曲线计算QC样品的实测质量浓度，并以此考察方法的精密度（见表1）和准确度。结果表明，日内、日间RSD＜10％，准确度均在80％～120％范围图1典型色谱图A.空白血浆；B.空白血浆+达沙替尼+?
【参考文献】：
期刊论文
[1]达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的药物经济学评价[J]. 李鹤,夏苏建,马含情,郑庆偲. 中国药房. 2015(02)
[2]达沙替尼片在中国健康人体内的药动学[J]. 苏浩明,朱婷婷,宋敏,马晓娟,张维威,杨林,文爱东,杭太俊. 中国新药杂志. 2013(17)
[3]HPLC法测定达沙替尼含量及有关物质[J]. 黄玉,吕华,陈建秋,严拯宇. 海峡药学. 2013(07)
本文编号：2966238
【文章来源】：中国药房. 2016,27(08)北大核心
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
典型色谱图
，以200ml温水送服，于给药前和给药后15、30、45min及1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0h静脉采血4ml。1周后交叉给药，每个给药阶段清洗期均为1周。所采血样均置于肝素管中，以离心半径6cm3500r/min离心4min，分离血浆，于－70℃冷冻保存，待测。结果以x±s表示，用DAS3.2.8软件计算达沙替尼两种片剂的药动学参数，并绘制平均药-时曲线；将AUC0-36h、AUC0-∞、cmax对数转换后，采用SPSS17.0软件进行方差分析，考察两种片剂的生物等效性。各组主要药动学参数见表2；平均药-时曲线见图2；口服受试制剂和参比制剂100mg后lnAUC0-36h、lnAUC0-∞、lncmax的方差分析结果见表3～表5（空腹给药）、表6～表8（餐后给药）。表2各组主要药动学参数（x±s，n＝23）Tab2Mainpharmacokineticparametersofdasatinibineachgrou（px±s，n＝23）药动学参数AUC0-36h，ng·h/mlAUC0-∞，ng·h/mlcmax，ng/mltmax，ht1/2，hF（AUC0-36h相对生物利用度）F1（AUC0-∞相对生物利用度）空腹给药受试制剂550.487±256.494561.793±253.551165.599±67.5921.145±0.5045.080±2.262100.2±7.5100.4±7.4参比制剂585.986±324.885592.783±325.808164.533±77.9601.080±0.4673.771±1.596餐后给药受试制剂568.036±192.521580.824±196.189163.058±47.5331.630±1.0664.720±2.67799.2±3.899.3±3.9参比制剂601.100±216.855612.045±222.097165.440±53.0121.576±0.5304.311±2.610表3空腹给药达沙替尼受试制剂和参比制剂100mg后lnAUC0-36h的方差分析结果Tab3VarianceanalysisresultsoflnAUC0-36h
胄?0min；取上清液2.4ml于试管中，40℃氮气吹干，加入流动相400μl复溶，涡旋1min，以离心半径5cm、转速12000r/min离心5min后，取上清液20μl，进样分析。2.4方法学考察2.4.1专属性考察取空白血浆200μl、空白血浆200μl+达沙替尼标准工作液20μl+内标溶液20μl、受试者服药后的血浆样品220μl+内标溶液20μl，分别按“2.3”项下方法处理，进样测定，记录色谱图。结果显示，在“2.1”项的条件下，血浆中内源性杂质不干扰待测物和内标的测定，达沙替尼及内标峰形良好，保留时间分别为2.565、2.444min。其典型色谱图见图1。2.4.2标准曲线的制备及定量下限的考察分别量取所需质量浓度的达沙替尼标准工作液各适量，配制成达沙替尼质量浓度为1、2、4、10、20、50、150、300ng/ml的血浆样品，按“2.3”项下方法处理后，进样分析，记录色谱图。以待测物质量浓度（x）为横坐标、待测物色谱峰面积与内标色谱峰面积的比值（y）为纵坐标，用加权最小二乘法进行线性回归，加权系数为1/x2，得回归方程为y＝0.0216x+0.00137（r＝0.9976）。结果表明，达沙替尼血药浓度在1～300ng/ml范围内线性关系良好，其定量下限为1ng/ml。2.4.3精密度与准确度试验分别量取所需质量浓度的达沙替尼标准工作液各适量，置于具塞试管中，40℃氮气吹干后，精密加入空白血浆200μl，配制成达沙替尼定量下限质量浓度（1ng/ml）及低、中、高质量浓度（1.5、40、270ng/ml）的质控（QC）样品，按“2.3”项下方法处理后，进样分析。每浓度取6样本分析，连续测定3d，根据当日的标准曲线计算QC样品的实测质量浓度，并以此考察方法的精密度（见表1）和准确度。结果表明，日内、日间RSD＜10％，准确度均在80％～120％范围图1典型色谱图A.空白血浆；B.空白血浆+达沙替尼+?
【参考文献】：
期刊论文
[1]达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的药物经济学评价[J]. 李鹤,夏苏建,马含情,郑庆偲. 中国药房. 2015(02)
[2]达沙替尼片在中国健康人体内的药动学[J]. 苏浩明,朱婷婷,宋敏,马晓娟,张维威,杨林,文爱东,杭太俊. 中国新药杂志. 2013(17)
[3]HPLC法测定达沙替尼含量及有关物质[J]. 黄玉,吕华,陈建秋,严拯宇. 海峡药学. 2013(07)
本文编号：2966238
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