含1,2,3-三唑结构的尿嘧啶类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-01-11 10:20

　　目的:胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）是DNA合成的关键酶,参与催化尿嘧啶脱氧核糖核苷酸（dUMP）甲基化为胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）,在无外源胸腺嘧啶供应时,这一过程是细胞内dTMP的唯一合成来源,其随后代谢被为脱氧胸苷三磷酸（dTTP）,直接参与DNA的合成与修复。TS的抑制会导致细胞因缺乏dTMP而使DNA合成受阻,进而导致细胞死亡。因此,TS一直是肿瘤化学治疗的理想靶点,开发高效低毒、结构新颖的TS抑制剂具有重要意义。研究方法:本论文以5-氟尿嘧啶和培美曲塞为先导化合物,在分析总结其作用机制的基础上,采用药效团拼合策略,设计合成了一系列结构新颖的TS抑制剂,即N-（（1-（R-取代苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺类化合物。通过对目标化合物的逆合成分析,本文设计了一条原料易得、成本低廉、收率较高的合成路线。首先以尿嘧啶为起始原料,经氯磺化得到2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰氯（L2）。然后以不同取代的苯胺为原料,经重氮化,与叠氮化钠反应制得各种取代的叠氮苯,再与各种... 

【文章来源】：中国医科大学辽宁省

【文章页数】：116 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

TS在DNA合成中的作用机制

中国医科大学硕士学位论文82.2目标化合物的设计TS作为DNA合成过程的关键限速酶[56,57]，在其合成与修复过程中发挥着重要作用。研究表明，TS与恶性肿瘤的发生发展密切相关，已在多种肿瘤组织中检测到其异常表达。因此，TS一直是肿瘤化疗药物的理想靶标。TS抑制剂根据与TS的结合位点的差异可分为嘧啶类似物和叶酸类似物,嘧啶类似物的代表药物为5-氟尿嘧啶，叶酸类似物的代表药物为培美曲塞。本课题组在前期研究中，基于这两种药物的结构特点和作用机制分析，报道了一系列N-苯基-(2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼衍生物作为有效的TS抑制剂，所合成的化合物表现出了优秀的体外抗肿瘤活性，为进一步开发结构新颖、高效低毒的TS抑制剂提供了研究基矗因此，在本研究中，我们继续以培美曲塞的结构为基础，用尿嘧啶代替其吡咯嘧啶结构作为母核，通过药效团拼合原理，引入磺酰胺基团和1,2,3-三唑基团作为连接片段，同时，依据前期研究总结的构效关系，使用不同取代的苯环替代谷氨酸侧链，由此设计合成了30个N-((1-(R-取代苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺类化合物，以期获得活性更好的化合物，设计思路如图2.1所示，目标化合物的结构见表2.1。图2.1目标化合物的设计思路表2.1目标化合物的结构

中国医科大学硕士学位论文14L10jN-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺2.3目标化合物的合成2.3.1目标化合物的逆合成分析图2.2目标化合物的逆合成分析通过对目标化合物进行逆合成分析发现，其结构中有两个连接片段，分别为磺酰胺基团和1,4-二取代-1,2,3-三唑基团，可将目标化合物分为A、B和C三个部分（图2.2）。因此，根据构建磺酰胺基团和1,2,3-三唑基团的先后顺序不同设计了两条合成路线。通过理论分析和实际探索发现，路线一虽然操作简便，但是反应过程中容易引入杂质，中间体纯化较为繁琐，导致收率降低，成本大幅增加。路线二虽然操作步骤略微增加，但是整体操作简便，条件温和，产率较高，综合考虑最终选择路线二作为目标化合物的合成路线。2.3.2中间体2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰氯（L2）的合成以尿嘧啶（L1）为原料，在氯化亚砜的作用下，以氯磺酸作为磺化试剂，发生5-位的磺酰化，反应完毕后将反应物加入碎冰与冰醋酸的混合物中淬灭，抽滤得中间体2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰氯（L2）[58]。

【参考文献】：
期刊论文
[1]5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展[J]. 晁艳红,杨广建,齐丽娟,潘静,杨春洁,孙永琨.  癌症进展. 2019(01)
[2]5-氟尿嘧啶前体药物研究进展[J]. 孙维彤,陈倩倩,张娜,于泳,李莉,于莲,杨春荣,苏瑾,胡艳秋.  生命的化学. 2014(02)
[3]替加氟或氟尿嘧啶联合奥沙利铂对结直肠癌术后辅助化疗的疗效比较[J]. 李永亮,刑珊珊,罗以,袁志军,朱跃红,吴尉.  世界华人消化杂志. 2013(31)
[4]紫杉醇脂质体或紫杉醇联合替加氟和奥沙利铂治疗晚期胃癌的比较[J]. 徐旭,徐寰骞,黄新恩.  中国新药与临床杂志. 2011(06)
[5]胸苷酸合酶的表达及其在恶性肿瘤个体化治疗中的研究进展[J]. 王月,成健,刘维,王亚帝,哈敏文.  中国药房. 2011(14)
[6]叶酸依赖性酶抑制剂的抗肿瘤活性[J]. 韩莹,徐宏,郑晓霖,曹胜利.  中国新药杂志. 2010(23)
[7]胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展[J]. 康从民,张德华,孙宗彬,王新宇.  中国新药杂志. 2010(02)
[8]龙葵碱调控Bcl-2与Bax蛋白表达及caspase-3活性诱导HepG2细胞凋亡的研究[J]. 高世勇,徐丽丽,季宇彬.  中草药. 2009(10)
[9]胸苷酸合酶抑制剂研究进展[J]. 王伟,曹胜利,郭燕文,王先波.  中国新药杂志. 2005(06)
[10]卡培他滨的药理特性及临床应用进展[J]. 安富荣,戈升荣,祝德秋.  中国新药与临床杂志. 2002(08)

硕士论文
[1]尿嘧啶衍生物的合成及胸苷酸合成酶抑制剂活性测定方法的建立[D]. 王巧燕.青岛科技大学 2013
[2]5-FU-壳聚糖纳米粒的制备、检测及其对卵巢癌细胞的抑制作用[D]. 康卫卫.第四军医大学 2013
[3]人类胸腺核苷酸合成酶结构及其与抑制剂相互作用关系[D]. 谭圆.青岛科技大学 2011
[4]喹唑啉—嘧啶二酮衍生物的设计、合成及构效关系研究[D]. 王新宇.青岛科技大学 2011



本文编号：2970592