酶激活后光致释放的前前药纳米体系的制备与性能探讨

发布时间：2021-01-16 17:20

　　近年来,研究人员提出了一种新型的诊疗一体体系—“前前药”。前前药能够通过内部激活与外部控制释放的两阶段作用方式达到更加高效的癌症检测与靶向治疗。本论文设计并成功合成了一种新型的酶激活后可光致释放的前前药分子。该分子由三个部分组成:抗癌原药甲氨蝶呤（MTX）、具有光解性质的荧光团双羟基香豆素以及靶向基团醌丙酸。并利用两亲性高分子包覆前前药分子从而形成前前药纳米粒子,进一步地减少副作用以及提高滞留时间,增强杀伤癌细胞的能力。首先通过成环反应和置换反应成功制备了前前药分子,并利用核磁氢谱与质谱验证了化合物的结构。其次利用DLS和TEM对前前药纳米粒子的尺寸和外形进行测试和观察。随后对该种前前药的光谱性能和体外释放性能进行了测试,对释放机理进行了探讨,并通过双光子激发以及细胞实验等考察了体系的特异性识别癌细胞及靶向杀伤癌细胞的性能。该前前药体系在与醌氧化还原酶发生反应之前,由于醌丙酸基团的强拉电子作用在分子内形成PET效应,从而淬灭了荧光发射,并抑制了光解反应。在前前药纳米粒子进入癌细胞后,脂质体破裂释放前前药分子。醌丙酸特异性与癌细胞内过度表达的醌氧化还原酶发生反应得到前药分子,PET效应消... 

【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：81 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

巯基将处于“锁住”状态的前前药1L转化为“开锁”状态的中间体1UL[30]

第一章 绪论表达的巯基会催化双硫键断裂，靶向基团 DRI 离去生成 FUL，分子随即进入“开态，此时香豆素的蓝色荧光恢复，起到生物荧光检测的效果。最后，再在外部施加，可以刺激香豆素发生光解反应，释放出荧光素 F，从而发射出绿色荧光进行进一荧光监测。该种基于靶向激活与光控释放的探针可以实现长时且精准的生物标记。

华南理工大学硕士学位论文硝基苄基作为组织缺氧常用的靶向基团，在正常细胞内，可以在前前药分子中起到淬灭的作用；而在癌细胞内缺氧的状态下，硝基会发生还原反应，转化为氨基，从而改变分子内的电子运动，进一步导致淬灭效应消失[55-57]。Zhu 等人设计了一种基于缺氧激活型的前前药 1L[29]。如图 1-3 所示，具有光解性质的荧光团香豆素通过化学手段修饰上靶向基团硝基咪唑和抗癌原药依托泊苷，由于硝基产生的拉电子作用使分子内形成 PET效应，不仅淬灭了荧光发射，也抑制了光解反应。在正常细胞内，前前药 1L（分子处于“闭锁”状态）既不会发射荧光也不会释放原药。而在癌细胞的缺氧环境下，硝基被还原成氨基，得到中间体 1UL（分子处于“开锁”状态）致使 PET 效应终止，荧光恢复从而进行定位与检测。此时，进一步在外部施加光照条件可以引发光解反应释放出抗癌原药依托泊苷，从而进行细胞杀伤。该种前前药可以实现高效的荧光检测与靶向治疗。


本文编号：2981221