新型嘧啶硫脲类多功能抗AD小分子抑制剂与靶向FBPase治疗Ⅱ型糖尿病的全新双硫结构共价抑制剂研发

发布时间：2021-01-20 12:30

　　本论文围绕慢性退行性疾病开展了两个新药研发课题,具体如下:课题一:新型嘧啶硫脲类多功能抗AD小分子抑制剂研发。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种由多因素引发、多机制参与的复杂神经退行性疾病,患者常伴有记忆丧失、认知功能障碍、思维受损等临床症状,其病理特征主要为大脑萎缩、Aβ聚集形成的老年斑、tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结。AD的病理特征较明确,但发病机制复杂多变,导致传统单一靶点抗AD药物不能全面应对当前的临床治疗新形势。目前AD的主要发病机制包括胆碱功能受损、生物金属离子稳态失衡、氧化应激等,因此通过合理设计开展多功能（多靶点）药物研发是全面治疗AD的有效解决之道,也是目前AD治疗药物研究领域的热点。然而,现有多靶点药物设计策略仍以不同抗AD药效团的合理拼接为主,该类策略过度依赖于有限的几个特异性抗AD药效片段/基团,导致目前的多靶点抗AD药物无论在药效还是机制方面都很难实现突破性进展。因此,发现全新结构的抗AD药效片段是多功能（多靶点）抗AD药物的关键。本课题组长期致力于新结构骨架的多靶点抗AD药物相关研究,在前期研究中采用“基于片段的药物设... 

【文章来源】：华东理工大学上海市 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：194 页

【学位级别】：博士

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摘要
Abstract
课题一 新型嘧啶硫脲类多功能抗AD小分子抑制剂研发
    第1章 前言
        1.1 阿尔茨海默病概述
            1.1.1 阿尔茨海默病及其影响因素
            1.1.2 阿尔茨海默病发病进程及诊断
            1.1.3 阿尔茨海默病的社会现状
        1.2 阿尔茨海默病发病机制及相关治疗策略
            1.2.1 神经传递与AD
                1.2.1.1 胆碱能系统
                1.2.1.2 谷氨酸能系统
                1.2.1.3 单胺氧化酶
                1.2.1.4 5-羟色胺能系统
            1.2.2 β-淀粉样蛋白与AD
                1.2.2.1 减少Aβ的生成一分泌酶的调节
                1.2.2.2 调节Aβ转运
                1.2.2.3 减少Aβ聚集
                1.2.2.4 针对Aβ的免疫疗法
            1.2.3 Tau蛋白和AD
                1.2.3.1 Tau蛋白磷酸化抑制剂
                1.2.3.2 微管蛋白稳定剂
                1.2.3.3 Tau蛋白聚集抑制剂
                1.2.3.4 Tau蛋白免疫疗法
            1.2.4 金属离子稳态失衡和AD
            1.2.5 神经炎症与AD
        1.3 多靶点抗AD药物研发策略
            1.3.1 多靶点活性分子的设计策略
            1.3.2 多靶点抗AD小分子化合物的研究进展
                1.3.2.1 具有MAOs抑制活性的AChEIs
                1.3.2.2 具有抑制Aβ聚集的AChEIs
                1.3.2.3 具有抗氧化活性的AChEIs
        1.4 立题依据及研究内容
            1.4.1 前期基础
            1.4.2 研究内容
    第2章 嘧啶硫脲类AChE&MAO-B双靶点多功能抑制剂的设计、合成与抗AD活性研究
        2.1 先导化合物的确定
        2.2 炔丙胺修饰的嘧啶硫脲类衍生物的设计与合成
        2.3 炔丙胺修饰的嘧啶硫脲类衍生物体外多功能活性评价
            2.3.1 衍生物对胆碱酯酶抑制活性的评价
            2.3.2 衍生物对单胺氧化酶抑制活性的评价
            2.3.3 衍生物体外抗氧化能力指数ORAC的测试
            2.3.4 构效关系讨论
            2.3.5 化合物对金属离子螯合能力的测试
            2.3.6 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循环产生的自由基
2+诱导的Aβ聚集">            2.3.7 化合物抑制Cu²⁺诱导的Aβ聚集
            2.3.8 化合物对神经细胞的保护作用测试
            2.3.9 化合物体外透血脑屏障能力测试
        2.4 炔丙胺-嘧啶硫脲类衍生物体内药效学评价
        2.5 本章小结
        2.6 实验部分
            2.6.1 胆碱酯酶抑制实验
            2.6.2 单胺氧化酶活性测试
            2.6.3 抗氧化指数测试
            2.6.4 金属离子螯合实验
            2.6.5 化合物对Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循环产生的自由基的抑制实验
            2.6.6 透射电镜实验
            2.6.7 斑点印记实验
            2.6.8 ThT实验
            2.6.9 MTT细胞存活率实验
            2.6.10 平行人工膜渗透性实验（PAMPA）
            2.6.11 通道水迷宫实验
            2.6.12 分子对接
            2.6.13 化合物的合成
    第3章 嘧啶硫脲类AChE&MAO-B双靶点多功能抑制剂透脑性改善研究
        3.1 立题依据
        3.2 含苯并杂环的嘧啶硫脲类AChE&MAO-B双重抑制剂的设计与合成
        3.3 含苯并杂环的炔丙胺-嘧啶硫脲类衍生物体外多功能活性评价
            3.3.1 衍生物对胆碱酯酶抑制活性的评价
            3.3.2 化合物B3和A1的分子对接研究
            3.3.3 衍生物对单胺氧化酶抑制活性的评价
            3.3.4 化合物B3与MAO-B的分子对接研究
            3.3.5 构效关系讨论
            3.3.6 衍生物体外抗氧化能力指数ORAC的测试
            3.3.7 化合物体外透血脑屏障能力测试
            3.3.8 化合物B3和B4对金属离子螯合能力的测试
            3.3.9 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循环产生的自由基
            3.3.10 化合物B3和B4抑制Cu2+诱导的Aβ聚集
        3.4 化合物成药性质评价
            3.4.1 类药性分析
            3.4.2 体内药代动力学分析
        3.5 化合物B3体内药效学评价
            3.5.1 体内AChE&MAO-B抑制活性评价
            3.5.2 AD动物模型药效评价
        3.6 本章小结
        3.7 实验部分
            3.7.1 胆碱酯酶抑制活性实验
            3.7.2 单胺氧化酶抑制活性测试
            3.7.3 抗氧化能力指数测试
            3.7.4 体外透血脑屏障能力测试
            3.7.5 金属离子鳌合实验
            3.7.6 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循环
            3.7.7 透射电镜实验
            3.7.8 水溶性测试
            3.7.9 药代动力学评价
            3.7.10 脑内AChE&MAO-B抑制活性测试
            3.7.11 动物行为学评价
            3.7.12 分子对接
            3.7.13 化合物的合成
课题二 靶向FBPase治疗Ⅱ型糖尿病的全新双硫结构共价抑制剂研发
    第4章 前言
        4.1 糖尿病概述
        4.2 糖尿病治疗策略
            4.2.1 促胰岛素分泌剂
                4.2.1.1 磺脲类
                4.2.1.2 格列奈类
                4.2.1.3 DPP-4抑制剂
                4.2.1.4 GLP-1受体激动剂
            4.2.2 胰岛素增敏剂
            4.2.3 直接降血糖药物
                4.2.3.1 SGLT2抑制剂
                4.2.3.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂
            4.2.4 抑制肝糖输出类药物
        4.3 果糖-1,6-二磷酸酶及其抑制剂研究进展
            4.3.1 糖异生和肝糖原分解
            4.3.2 果糖-1,6-二磷酸酶的结构与功能
            4.3.3 FBPase抑制剂研究进展
                4.3.3.1 位于亚单位界面的抑制剂
                4.3.3.2 AMP变构位点抑制剂
                4.3.3.3 与底物位点结合的抑制剂
                4.3.3.4 与C128位点结合的共价抑制剂
        4.4 立题依据
            4.4.1 老药新用在药物研发中的应用
            4.4.2 本部分工作的立题依据和研究内容
    第5章 基于老药二次开发的FBPase共价抑制剂的发现及抗糖尿病研究
        5.1 先导化合物的发现
        5.2 以双硫仑为先导结构的衍生物设计与合成
        5.3 双硫仑衍生物体内外药效学评价
            5.3.1 衍生物对FBPase的抑制活性评价
            5.3.2 构效关系研究
            5.3.3 衍生物在细胞水平上的毒性评价
            5.3.4 衍生物在ICR小鼠初步降血糖评价
            5.3.5 化合物C30在肝原代细胞上抑制肝糖输出
            5.3.6 化合物C30在体内抑制肝脏糖异生途径
            5.3.7 化合物C30在ICR小鼠和db/db小鼠上降糖药效评价
        5.4 二硫类化合物与FBPase相互作用的分子机制探究
            5.4.1 时间依赖性曲线
            5.4.2 紫外吸收实验
            5.4.3 半胱氨酸点突变实验
            5.4.4 蛋白质谱分析
            5.4.5 化合物C30与C128共价结合影响FBPase催化活性
        5.5 本章小结
        5.6 实验部分
            5.6.1 FBPase抑制实验
            5.6.2 细胞毒测试
            5.6.3 体内初步降血糖评价
            5.6.4 肝原代细胞葡萄糖输出抑制实验
            5.6.5 ICR小鼠体内GNG抑制实验
            5.6.6 口服葡萄糖耐量试验
            5.6.7 紫外可见光谱分析
            5.6.8 蛋白质谱分析
            5.6.9 分子对接模拟
            5.6.10 化学合成部分
全文总结
参考文献
博士期间发表文章
博士期刊申请专利
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]谷氨酸功能异常与阿尔茨海默病[J]. 张帅,艾静.  神经药理学报. 2018(06)
[2]一类全新机制的2型糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂[J]. 李鑫,李焕德.  中南药学. 2018(03)
[3]5-羟色胺受体对阿尔茨海默病的意义及相关药物研发进展[J]. 孙海涛,巨淑慧,庄建华,李澎,马天君,毛蕾,赵忠新,尹又.  中国临床医学. 2017(06)
[4]抗阿尔茨海默病药物临床研究进展[J]. 彭英,李萍萍,李琳,张喻,侯伟贞,崔丹丹,李江,王玲,王庆利,王晓良.  药学学报. 2016(08)
[5]α分泌酶在阿尔茨海默病中的研究进展[J]. 刘宇,赵江浩,尹明康,黄鹏如,蔡玉洁,崔理立,李克深,赵斌.  吉林医学. 2016(04)
[6]格列奈类促泌剂的临床认识[J]. 李娟,童南伟.  中国实用内科杂志. 2014(10)
[7]先导化合物结构优化策略（四）——改善化合物的血脑屏障通透性[J]. 洪玉,周宇,王江,柳红.  药学学报. 2014(06)
[8]金属离子及其螯合剂在阿尔茨海默症中的研究进展[J]. 李德凤,査晓明,许常旭,薛晓文.  亚太传统医药. 2013(09)
[9]盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病的有效性和安全性的多中心临床研究[J]. 潘长玉,高妍,高鑫,李光伟,罗邦尧,史虹莉,田慧,贾培红,林寰东,邢小燕,赵咏桔,周丽诺.  中华内科杂志. 2002(06)



本文编号：2989047