嘧啶苄基异羟肟酸类靶向抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-04-11 15:22

  本文关键词：嘧啶苄基异羟肟酸类靶向抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：肿瘤是一种多基因相关疾病。靶向抑制作为近几十年肿瘤治疗的研究热点,虽然合成出了一大批有效的抗肿瘤靶向小分子抑制剂,但是很多抑制剂初期治疗效果较好,但一段时间之后经常出现耐药性、毒性或者初期就存在响应低等问题。近年来,联合用药或者靶向抑制两个乃至多个靶点或通路的抑制剂正逐渐获得人们的青睐。许多研究也证实,联合用药或多靶点抑制剂可能有效的解决响应低、药物耐药性以及毒性问题。其中,组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases, HDAC)抑制剂作为重要的联合用药对象,就曾和表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)抑制剂合用解决后者耐药性的问题；也曾和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase, CDK)抑制剂联用解决前者响应低及毒性的问题。这些联合用药的尝试与研究也确实达到了较好的效果。HDAC可改变染色质形态进而调节基因转录。若该酶活性失调,则细胞原有的基因表达平衡状态就会被打破,从而导致一些列调控细胞周期和细胞增殖的因子表达失衡,进而导致细胞恶变。HDACs抑制剂(HDACi)可有效抑制肿瘤细胞的增长,诱导末端分化以及癌细胞的凋亡,成为肿瘤治疗领域的重要手段。Vorinostat (SAHA)于2006年被美国FDA批准治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。然而,I/II期临床结果显示,由于SAHA的选择性低引起许多副作用而且对于某些实体瘤响应较低。研究证实,CDKs抑制剂可有效降低HDACs抑制剂引起的副作用。CDKs是一类依赖细胞周期蛋白(cyclin)的丝／苏氨酸蛋白激酶,其功能改变导致的细胞周期紊乱在癌症发病机制中经常被观察到。目前为止,CDK家族已有超过20个成员被发现。CDKs不仅在细胞周期调节过程中发挥至关重要的作用,而且是细胞转录过程中的重要调节因子。本文结合SAHA和化合物30(CDK抑制剂)的功能团特征,设计和合成了一些列嘧啶苄基异羟肟酸类双靶点抑制剂。首先,以芳基乙酮为原料,经多步亲核加成-消除,亲核取代,氧化等反应得到关键中间体羧酸甲酯,该中间体在羟胺钾甲醇溶液中反应得到目标化合物。本论文中共合成新化合物55个,其中目标化合物28个,新中间体27个。初期体外酶活性测定结果显示,多数化合物具有与SAHA相当甚至优于SAHA的HDACs抑制活性,部分化合物表现出一定的CDK9抑制活性。体外细胞活性测试使用MTT法,部分测试化合物表现出十分突出的抗肿瘤细胞增殖活性,尤其是化合物7e、7g、7h和7l,对大部分测试的肿瘤细胞的IC50值达到亚微摩尔级,且明显优于阳性对照SAHA、部分优于对照化合物30。本文设计合成的嘧啶苄基异羟肟酸类双靶点抑制剂可能是由于其多靶向性而明显提高抗肿瘤细胞增殖活性。所以,作用于不同的肿瘤通路的双靶点或多靶点抑制剂,具有较好的研究前景,可能成为将来肿瘤治疗领域的重要策略。
【关键词】：HDAC CDK 抗肿瘤 双靶点
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符号说明12-14
• 第一章 前言14-29
• 1.1 组蛋白去乙酰化酶简介14-15
• 1.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展及存在的问题15-18
• 1.2.1 异羟肟酸类HDACi15-17
• 1.2.2 邻苯二胺类HDACi17
• 1.2.3 其他类HDACi17-18
• 1.2.4 部分HDACi存在的问题18
• 1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂联用研究18-19
• 1.4 细胞周期蛋白依赖性激酶简介19-22
• 1.4.1 CDKs结构与功能19-22
• 1.4.2 CDKs失调与肿瘤22
• 1.5 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展22-29
• 1.5.1 第一代ATP竞争性CDKs抑制剂22-25
• 1.5.2 第二代ATP竞争性CDKs抑制剂25-29
• 第二章 嘧啶苄基异羟肟酸类靶向抑制剂的设计与合成29-57
• 2.1 嘧啶苄基异羟肟酸类双靶点抑制剂的设计29-30
• 2.2 嘧啶苄基异羟肟酸类双靶点抑制剂的合成30-57
• 2.2.1 合成路线30-31
• 2.2.2 实验步骤31-57
• 第三章 初步体外生物活性研究57-63
• 3.1 体外HDAC酶抑制活性实验57-59
• 3.2 体外CDK酶抑制活性实验59-60
• 3.3 体外抗肿瘤细胞增殖活性实验 (MTT法)60-63
• 第四章 总结63-65
• 4.1 总结63
• 4.2 课题的创新点与不足之处63-65
• 4.2.1 创新点63-64
• 4.2.2 不足之处及改进64-65
• 附录65-108
• 参考文献108-120
• 致谢120-121
• 攻读学位期间发表的学术论文目录121-122
• 附件122

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 周双生;程俊;贾勇;谢复新;;新型铂(Ⅱ)配合物的合成及其抗肿瘤活性[J];化学试剂;2007年06期

2 李艳;江南;罗霞;清源;许晓燕;杨志荣;;藏药寨卡有效部位的分离鉴定及其抗肿瘤活性研究[J];时珍国医国药;2008年05期

3 王海英;张丽萍;葛文中;;甾体肟的合成及抗肿瘤活性的研究[J];黑龙江八一农垦大学学报;2011年01期

4 Lumonadio L;张新国;;Hannoa klaineana植物的苦木内酯类化合物的抗肿瘤活性[J];国外医药(植物药分册);1992年03期

5 ;音乐能调动细胞的抗肿瘤活性[J];人人健康;2013年24期

6 ;青梅浓缩果汁中的抗肿瘤活性成分[J];国外医学(中医中药分册);2005年06期

7 冯娟;李建其;;N-(氨基吡啶)苯甲酰胺类衍生物的合成与抗肿瘤活性[J];药学学报;2009年12期

8 张伟伟;陆茵;;丹参抗肿瘤活性成分研究新进展[J];中国中药杂志;2010年03期

9 吴春华;陈艺勤;邱恬;姚闽娜;庞杰;;多糖微观构象与抗肿瘤活性关系研究进展[J];中国粮油学报;2011年04期

10 李沅庭,周长林,楼基伟,林健;蜂胶抗肿瘤活性成分的研究[J];药物生物技术;2005年02期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 朱鑫;;天然多糖抗肿瘤活性研究概述[A];第十届全国中药和天然药物学术研讨会论文集[C];2009年

2 杨会成;曾名勇;董士远;刘尊英;李瑞雪;郭玉华;;海带多酚的分离、纯化及抗肿瘤活性[A];2007年中国水产学会学术年会暨水产微生态调控技术论坛论文摘要汇编[C];2007年

3 胡人杰;;我国天然抗肿瘤活性成分的研究进展[A];2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集[C];2007年

4 张岩;高世勇;季宇彬;;多糖结构修饰对抗肿瘤活性影响的研究进展[A];第六届肉苁蓉暨沙生药用植物学术研讨会论文集[C];2011年

5 华会明;李占林;王丽莉;王业玲;王楠;孙彦君;;四种药用植物抗肿瘤活性成分的研究[A];中国化学会第八届天然有机化学学术研讨会论文集[C];2010年

6 张岩;高世勇;季宇彬;;多糖结构修饰对抗肿瘤活性影响的研究进展[A];第十届全国药用植物及植物药学术研讨会论文摘要集[C];2011年

7 吴琳娟;庞杰;;低分子糖抗肿瘤活性的研究进展[A];经济发展方式转变与自主创新——第十二届中国科学技术协会年会（第三卷）[C];2010年

8 尚海;陈虹;郝飞跃;刘永峰;潘莉;程卯生;;新型吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

9 刘延成;刘丽敏;陈振锋;刘华钢;梁宏;;鹅掌楸碱金属配合物的合成及其抗肿瘤活性研究[A];中国化学会第26届学术年会无机与配位化学分会场论文集[C];2008年

10 平兆华;许小娟;张俐娜;张琪琳;王凯平;;黑木耳β-葡聚糖抗肿瘤活性研究[A];2013年全国高分子学术论文报告会论文摘要集——主题I：生物高分子与天然高分子[C];2013年

中国重要报纸全文数据库 前1条

1 白毅;我国学者从有毒中草药中获得抗肿瘤活性成分[N];中国医药报;2002年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 Caleb Kesse Firempong;天南星和王不留行中分离优选抗肿瘤活性先导化合物及其作用机制的研究[D];江苏大学;2015年

2 陈静;咔啉及其类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D];浙江大学;2009年

3 李德海;深海微生物次级代谢产物的抗肿瘤活性成分研究[D];中国海洋大学;2007年

4 崔岩;Edenia gomezpompae的抗肿瘤活性及其生物学特性研究[D];吉林大学;2013年

5 吴岳林;天然产物荜拔酰胺的结构优化、合成和抗肿瘤活性评价[D];南京理工大学;2014年

6 许文杰;Galaxamide的分离、及其类似物的合成与抗肿瘤活性研究[D];暨南大学;2009年

7 黄晓春;昆明山海棠总生物碱抗肿瘤活性及其主要成分分离分析的初步研究[D];第三军医大学;2009年

8 毕重文;新型N-取代槐定酸类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究[D];北京协和医学院;2015年

9 韩小贤;海洋微生物代谢产物抗肿瘤活性成分研究[D];中国海洋大学;2005年

10 张颖杰;新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D];山东大学;2012年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 王红叶;叶酸介导白蛋白包载长春碱纳米粒体内外抗肿瘤活性评估[D];东北林业大学;2015年

2 彭锟;柔性苯并咪唑基配合物的结构、发光性能及抗肿瘤活性的研究[D];郑州大学;2015年

3 吴永成;基于环高价碘摀盐的菲和咔唑类化合物的构建、表征分析及其抗肿瘤活性研究[D];广东药学院;2015年

4 李祥华;新型吉西他滨衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究[D];安徽中医药大学;2015年

5 顿艳艳;嘧啶苄基异羟肟酸类靶向抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究[D];山东大学;2015年

6 杨方方;苦参碱14位取代生物的合成及抗肿瘤活性研究[D];广西大学;2015年

7 王艳秋;2-取代-1，4-二羟基-9，10-蒽醌衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[D];延边大学;2006年

8 朱九滨;红树林生态环境抗肿瘤活性放线菌的筛选及太空诱变育种[D];华南热带农业大学;2005年

9 王祥敏;热带太平洋深海微生物抗菌、抗肿瘤活性初步研究[D];厦门大学;2006年

10 周惠茹;抗肿瘤活性菌的培养优化及活性物质研究[D];扬州大学;2014年

  本文关键词：嘧啶苄基异羟肟酸类靶向抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：299395