基于靛红抗肿瘤药物设计、化学合成及作用机制研究

发布时间：2021-01-25 01:00

　　基于C₃结构修饰的靛红螺环衍生物是一类非常重要的类药骨架,其存在于许多天然产物中,具有广泛的生物活性,如抗忧郁、抗惊厥、抗帕金森、抗炎、抗菌、抗艾滋、抗肿瘤等。本课题基于对药物骨架设计,在已有的条件基础上,利用不同取代基的苯甲醛、饱和或不饱和脂肪醛、酮亚胺靛红为原料,在手性催化剂参与下发生Michael/aza-Henry/hemiaminalization串联反应,合成具有哌啶螺环靛红结构和四氢吡啶螺环靛红手性化合物。然后对所合成化合物的手性部分进行体外抗肿瘤活性测试并通过多种方法进行机理分析,对其构效关系,抑癌活性和抑癌机制进行了初步研究。方法:1.利用不同取代基的硝基烯烃与醛在仲胺手性催化剂作用下发生Micheal反应,反应得到一系列具有多个手型中心的γ-硝基醛,然后与不同取代基和保护基的氮杂靛红发生aza-Henry和hemiaminalization串联反应,得到相应的半缩胺螺环靛红衍生物,最后利用脱羟基或消除的方法得到一系列全新的,具有多官能团、多取代、高立体选择性的3-位靛红螺环哌啶及3-位靛红螺环四氢吡啶类化合物,并利用¹H ... 

【文章来源】：成都中医药大学四川省

【文章页数】：161 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

Micheal过渡态反应模型

图 13 aza-Henry反应机理解释图γ-硝基醛 3 在碱的作用下发生去质子化得到碳负离子中间体。然后，硝基 - Si 面与 N-Bn-靛红酮亚胺 C3位置相结合，为了避免酮亚胺 4 结构上体积巨大叔丁氧羰基基团与 γ-硝基醛 3 上的芳香基团发生空间排斥，产物的立体结构以

图 1 9e 和 P53 肽基片段绑定模型最优重叠示意图2.1.3 结果分析结果分析：在 100ns 中，DRG:N5-H34 和 LEU54:O（亮氨酸 54）产生的氢键频率为 96.2%，十分稳定，为最优构象。即药物分子 N5-H34 与亮氨酸 54 上


本文编号：2998242