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基于靶标结构的新型稠环嘧啶类HIV-1 NNRTIs抗艾滋病先导化合物及候选药物的发现

发布时间:2021-01-29 03:07
  艾滋病(AIDS)主要是由人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染引起,属于严重危害人类健康的重大疾病之一。在HIV-1的生命周期中,逆转录酶(reverse transcriptase,RT)负责将携带病毒遗传信息的单链RNA逆转录成双链DNA,是抗艾滋病药物设计的关键靶标。针对该靶标的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)因具有高效、低毒等优点,是高效抗逆转录疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)重要组成部分。但由于 HIV-1 病毒的高变异性,临床上快速出现的耐药株显著降低了该类药物的疗效。耐药性问题成为抗艾滋病药物难以突破的壁垒。因此,新一代高效抗耐药性NNRTls的研发是目前抗艾滋病药物研究的重大科研任务。随着结构生物学新技术的发展,大量NNRTIs与HIV-1 RT的复合晶体结构得到解析,这为新型抗耐药性NNRTIs的设计奠定了结构生物学基础。NNRTIs结合位点的高度柔性与“蛋白溶剂界面”的存在为新结构骨架的发现及结构修饰提供了广阔的化学空间。本论文根据HIV-1RT靶... 

【文章来源】:山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】:352 页

【学位级别】:博士

【部分图文】:

基于靶标结构的新型稠环嘧啶类HIV-1 NNRTIs抗艾滋病先导化合物及候选药物的发现


图1-2.?A:?HIV感染人体T细胞的扫描电子显微照片;B:?HIV-1病毒生物结构

复制周期,病毒结构蛋白,双分子层,宿主细胞


T细胞并导致人体防御机能缺陷(尤其是细胞介导的免疫机能缺陷),继而易于发??生机会性细菌感染和恶性肿瘤的临床综合征[1,2]。??据2017年WHO最新统计数据显示(图1-1),截至2016年底,全球约有3670??万HIV携带者,2016年新增感染者180万,死于艾滋病的人数高达100万。我国的??艾滋病疫情处于总体低流行、局部地区和特定人群高流行的态势[3]。目前总感染??人数己超过70万,且艾滋病防治工作面临一些新的挑战,如性传播成为主要传播??途径,男性同性性行为人群疫情上升明显,配偶间传播增加;抗艾滋病病毒治疗??耐药增多加大了治疗的压力和难度等。另外,我国用于免费临床治疗的抗HIV药??物大多为专利过期的仿制药物,品种少,毒副作用大,无法满足患者的临床需求。??因此,立足自主创新,研发具有自主知识产权的治疗艾滋病的原创药物,为国民??提供安全、有效和价廉的药物,是我国医药发展的一项重大战略[4]。??Summary?of?the?global?HIV?epidemic?(2016)??Number?of?people?Total?36.7?million?[30.8?million?-42.9?million]

抗艾滋病药,艾滋病,靶点,变异性


针对HIV-1生命周期,理论上只要抑制生命周期中任意步骤,都可以抑制病??毒复制和感染。自1987年齐多夫定(AZT)被FDA批准上市以来,目前己有29??种抗艾滋病药物实体分子被FDA批准上市(图1-4),根据作用靶点和作用机制??的不同可分为核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside?Reverse?Transcriptase?Inhibitors,??NRTIs?)、非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside?Reverse?Transcriptase?Inhibitors,??NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(Protease?Inhibitors,?Pis)、整合酶抑制剂(Integrase??Inhibitors,?INIs)、侵入抑制齐丨J?(Entry?Inhibitors)?[8'9]。??^?i?§?i?i?i?i?i?i?§?§?§???i? ̄rnr^??i?^?%?^?营?自?3??????-?、?^?0^0介介?份介介??u?I?§?%?<?33?3?目????二??[J?II?i?ii-??vv?y?lliJ?J??图1-4.?FDA批准用于治疗艾滋病的药物??由于H[V-1病毒的高度变异性,临床上通常采用将几种不同靶点抗艾滋病药??物联合使用的疗法,即“高效抗逆转录病毒疗法”(Highly?Active?Antiretroviral??Therapy,?HAART),又称“鸡尾酒疗法”该疗法能够有效降低艾滋病患者体内??的病毒载量

【参考文献】:
期刊论文
[1]应用膜片钳技术检测药物对HERG通道抑制作用的实验过程及要点[J]. 夏静,彭双清.  军事医学. 2015(11)
[2]多样性合成及其在药物发现中的应用[J]. 张磊,郑明月,柳红.  药学学报. 2015(04)
[3]先导化合物结构优化策略(三)——通过化学修饰改善水溶性[J]. 栗增,王江,周宇,柳红.  药学学报. 2014(09)
[4]化合物效率与先导物优化[J]. 郭宗儒.  药学学报. 2013(12)
[5]先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性[J]. 王江,柳红.  药学学报. 2013(10)
[6]高效合成技术在药物研发中的应用[J]. 周宇,张磊,栗增,柳红.  药学学报. 2013(07)
[7]氟原子在药物分子设计中的应用[J]. 王江,柳红.  有机化学. 2011(11)

博士论文
[1]基于靶标结构及作用机制的新型抗HIV-1先导物的发现[D]. 黄伯世.山东大学 2017

硕士论文
[1]基于靶标结构和药效团模型特征的DAPY类HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价[D]. 张衡.山东大学 2016
[2]抗HIV候选药物CMDCK临床前药代动力学研究[D]. 孔维莉.中国人民解放军军事医学科学院 2011



本文编号:3006164

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