Hsp90抑制剂AT13387的合成工艺研究
发布时间：2021-02-01 19:27
热休克蛋白（heat shock proteins,Hsps）是机体在应激状态下合成的一组蛋白质分子,主要功能是参与维持其客户蛋白的正确折叠,使蛋白能够形成生理功能所需构象,从而在调节蛋白合成与降解平衡及蛋白定位中发挥重要作用。Hsp90对于其客户蛋白的装配、运转、折叠以及降解发挥着十分重要的作用,许多客户蛋白是致癌基因的表达产物,其中多个已是临床上明确的抗肿瘤药物作用靶点。非安莎霉素（AT13387）是一种新型的Hsp90抑制剂,是体外实验中药效最持久的一种抑制剂,已越来越广泛的应用于晚期肿瘤特别是顽固性肿瘤的临床研究。目前已知的AT13387的合成主要是由两个关键中间体2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸（A）和5-（（4-甲基-1-哌嗪基）甲基）异二氢吲哚（B）的缩合和还原得到。通过对AT13387两个关键中间体A和B合成工艺的研究,可以为AT13387提供原料易得、操作简单和适合大规模工业化生产的合成工艺,为AT13387的国产化等方面的研究提供一定的理论依据和实验基础。2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸（A）的合成工艺研究。综合文献报道,确定化合物A的合成路线是以2,4-二...
【文章来源】：北京工业大学北京市 211工程院校
【文章页数】：64 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
Hsp90的结构示意图
图 1-2 Hsp90 在细胞中的作用过程图Figure 1-2 Diagram of action process of Hsp90 in cell1.2 Hsp90 抑制剂的研究现状Hsp90 抑制可以从多环节多途径影响癌细胞生长和存活，避免了单靶点治疗可能产生的耐药性。在正常细胞中，Hsp90 处于静默状态，而在许多肿瘤细胞中，Hsp90 却会过度表达，并且过度表达的 Hsp90 常处于激发状态。因此，通过有针对性的抑制 Hsp90 作为分子伴侣帮助客户蛋白的有效折叠来达到抗肿瘤的目的，众多 Hsp90 抑制剂就应运而生，部分 Hsp90 抑制剂药物已经进入临床实验阶段[13]。以 Hsp90 为靶点的抑制剂并不与激酶本身作用，而是使维持激酶活性构象的相关分子伴侣得到抑制，从而使大量底物客户蛋白酶体得到降解，肿瘤细胞无法继续增值，达到抑制肿瘤的目的。与传统激酶抑制剂相比，Hsp90 抑制剂可以同时阻断癌细胞形成的多个通路，从而避免使用单一抑制剂针对某一通路
2.3.2 实验步骤5-乙酰基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯（2）的合成将 100.8 g（0.6 mol）原料 1、171.4 mL（0.66 mol）三氟化硼乙醚加入到反应瓶中，然后降温至 0 ℃。向反应液中缓慢滴加 61.2 g（0.78 mol）乙酰氯。等反应液固化时，升温至 70 ℃，约 3 h 反应基本完全。反应结束后，滴加 350mL 饱和的碳酸氢钠溶液，室温搅拌约 20 min 后过滤，减压抽滤约 30 min，等红色油状物基本消失，方可停止抽滤。干燥后，在 50 ℃条件下分两批制备成浓度 97%无水乙醇的饱和溶液，室温条件过夜挥发重结晶，得 111.6 g 浅白色固体 2，得率 88.5%，纯度 97.2%（HPLC 面积归一化法）。熔点：123~125 ℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.86(s, 2H, -OH), 8.30(s, 1H, Ar-H), 6.41(s, 1H,Ar-H), 3.88(s, 3H, -CH3), 2.59(s, 3H, -CH3);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6):202.3, 168.5, 167.0, 166.2, 136.1, 114.9, 106.9, 104.1, 52.8, 27.9; ESI-MS m/z:211.183{［M + H］+}。
本文编号：3013303
【文章来源】：北京工业大学北京市 211工程院校
【文章页数】：64 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
Hsp90的结构示意图
图 1-2 Hsp90 在细胞中的作用过程图Figure 1-2 Diagram of action process of Hsp90 in cell1.2 Hsp90 抑制剂的研究现状Hsp90 抑制可以从多环节多途径影响癌细胞生长和存活，避免了单靶点治疗可能产生的耐药性。在正常细胞中，Hsp90 处于静默状态，而在许多肿瘤细胞中，Hsp90 却会过度表达，并且过度表达的 Hsp90 常处于激发状态。因此，通过有针对性的抑制 Hsp90 作为分子伴侣帮助客户蛋白的有效折叠来达到抗肿瘤的目的，众多 Hsp90 抑制剂就应运而生，部分 Hsp90 抑制剂药物已经进入临床实验阶段[13]。以 Hsp90 为靶点的抑制剂并不与激酶本身作用，而是使维持激酶活性构象的相关分子伴侣得到抑制，从而使大量底物客户蛋白酶体得到降解，肿瘤细胞无法继续增值，达到抑制肿瘤的目的。与传统激酶抑制剂相比，Hsp90 抑制剂可以同时阻断癌细胞形成的多个通路，从而避免使用单一抑制剂针对某一通路
2.3.2 实验步骤5-乙酰基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯（2）的合成将 100.8 g（0.6 mol）原料 1、171.4 mL（0.66 mol）三氟化硼乙醚加入到反应瓶中，然后降温至 0 ℃。向反应液中缓慢滴加 61.2 g（0.78 mol）乙酰氯。等反应液固化时，升温至 70 ℃，约 3 h 反应基本完全。反应结束后，滴加 350mL 饱和的碳酸氢钠溶液，室温搅拌约 20 min 后过滤，减压抽滤约 30 min，等红色油状物基本消失，方可停止抽滤。干燥后，在 50 ℃条件下分两批制备成浓度 97%无水乙醇的饱和溶液，室温条件过夜挥发重结晶，得 111.6 g 浅白色固体 2，得率 88.5%，纯度 97.2%（HPLC 面积归一化法）。熔点：123~125 ℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.86(s, 2H, -OH), 8.30(s, 1H, Ar-H), 6.41(s, 1H,Ar-H), 3.88(s, 3H, -CH3), 2.59(s, 3H, -CH3);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6):202.3, 168.5, 167.0, 166.2, 136.1, 114.9, 106.9, 104.1, 52.8, 27.9; ESI-MS m/z:211.183{［M + H］+}。
本文编号：3013303
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