中性粒细胞介导的药物递送系统在肿瘤靶向治疗中的应用
发布时间：2021-02-02 01:57
目的通过综述中性粒细胞介导的药物递送系统在肿瘤靶向治疗中的应用,为纳米制剂递送的未来发展提供理论依据。方法查阅国内外相关文献91篇,对中性粒细胞与纳米制剂的结合策略、影响因素和发展前景等内容进行总结与分析。结果中性粒细胞是肿瘤生长、转移等过程的参与者之一,且因数量丰富、形态灵活,使得研究者们开始以中性粒细胞为靶点,设计中性粒细胞介导的纳米药物递送系统。目前,中性粒细胞与纳米制剂的结合策略主要有三种:中性粒细胞体外载药再回输、中性粒细胞体内载药和中性粒细胞仿生纳米粒。而影响中性粒细胞介导的纳米药物递送的因素主要包括影响中性粒细胞摄取、运输以及释放药物等多种因素。结论对中性粒细胞介导的药物递送系统应用于肿瘤治疗的策略进行理性评价与反思,将为纳米制剂递送的研究与发展提供更为完善的理论依据和实际应用价值。
【文章来源】：沈阳药科大学学报. 2020,37(01)北大核心
【文章页数】：12 页
【部分图文】：
中性粒细胞介导的抗肿瘤药物递送方案用于抑制术后神经胶质瘤复发[36]
Kang等[46]通过差速离心获取NEs膜或胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs),并将其涂覆在PLGA纳米粒的表面,在透射电镜下可以观察到PLGA纳米粒的表面包覆着10 nm左右的细胞膜结构。免疫印迹(Western Blot)结果显示NEs的关键蛋白均存在于仿生纳米粒的表面,荧光染色后观察到了分别用于标记PLGA内核及细胞膜的两种荧光的共定位信号,以此制备NEs仿生纳米粒(neutrophil mimicking nanoparticle,NM-NP),见图2。随后在NM-NP中装载了第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(carfilzomi,CFZ),以期借助NEs膜固有的细胞黏附分子及肿瘤转移前微环境中的粒细胞集落刺激因子对NEs持续招募的特点,实现对CTCs和肿瘤转移前微环境的靶向[47]。Zhou等[48]制备了装载雷公藤红素(celastrol,CLT)的NEs膜包被聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)“仿生”纳米颗粒,并通过全身性给药以期实现针对恶性黑色素瘤的化学靶向治疗。Cao等[49]制备了负载雷公藤红素的NEs“仿生”纳米颗粒,这种纳米粒已被证明可以克服血液胰腺屏障,实现体内胰腺特异性药物的递送,并在原位和异位肿瘤模型中,均显示出增强的肿瘤抑制作用,从而延长了荷瘤小鼠的存活时间并最大程度地减少了肝转移。保持细胞膜表面分子结构的完整性是展现NEs“仿生”纳米粒优势的关键,否则给纳米制剂穿上一层破损的“外衣”,不仅不能使这种药物载体发挥其预想的作用,还会造成药物泄露,加剧药物清除等后果。虽然现有的技术可以成功分离提取NEs膜并将其涂覆在纳米粒表面,但在NEs膜包被纳米制剂的表征方面依然存在欠缺。现有的技术仅局限于对NM-NP的宏观形态进行表征(包括利用透射电镜观察NM-NP的形态和利用荧光标记检测纳米粒内核与细胞膜的共定位信号等),而对细胞膜表面分子结构的微观表征手段十分有限。此外,有文献报道称,NEs在发生凋亡时会发出“find-me”和“eat-me”的信号,“find-me”信号可以将巨噬细胞招募到凋亡细胞附近,而“eat-me”信号分布在凋亡细胞表面,可以触发吞噬细胞对其进行吞噬[17,40,50-51]。其中凋亡细胞外膜上的磷脂酰丝氨酸是已知的“eat-me”信号[52]。在制备NM-NP的过程中,超声分散技术会产生局部高温和金属碎屑,可能会破坏细胞膜表面蛋白质的高级结构;挤压所导致的膜成分重新分布进一步增加了磷脂酰丝氨酸外翻的几率,经过这样一番加工的细胞膜很难保证结构完整,膜组成也很难与原细胞一致。如果将受到损坏的细胞膜涂覆于纳米粒表面,那么这种“仿生”纳米粒就会被体内的吞噬细胞快速识别并清除,使载体严重脱靶,无法发挥其预期的治疗效果。因此,这一领域的研究者还需要继续优化细胞膜分离、涂覆的方法。另外值得注意的是,NEs之所以在药物递送应用中备受期待,是因为其具有灵活的外形,并能够跨过血管屏障进入病变组织,而NM-NP的灵活性和迁移能力远不如NEs。因此,在NMDDS的设计中,前两种方法可能具有更高的可行性。
看到了炎症因子对NEs药物递送效率的显著提升作用,Ju等[38]选择自身带有炎症的胃癌模型(胃部肿瘤固有的病理性炎症,特别是幽门螺旋杆菌感染的部位,对NEs募集显示积极作用[81])并联合局部放射性治疗伴随的炎症因子释放,进一步上调了肿瘤组织中的TNF-α、IL-8、IL-10等炎症因子的浓度(见图4A和4B,其中TNF-α的浓度约提高了3倍,IL-8与IL-10的浓度约提高了1倍),以期进一步放大肿瘤对NEs的募集作用,提升NEs的药物递送效率。结果发现,放大肿瘤组织中的炎症不仅能够增加肿瘤对NEs的招募而提高递送效率,而且在高浓度的炎症刺激下NEs更易产生NETs,加速药物的释放。除此之外,利用单克隆抗体诱导NEs产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)作用,也被认为是一种提高NEs药物递送效率的有效方法。黑色素瘤B16模型中发现的gp75抗原的单克隆抗体TA99能够通过ADCC作用向肿瘤中招募NEs[82-83]。为此,Chu等[42]尝试在黑色素瘤小鼠模型中静脉注射NPs之前24 h预先给予TA99,并在给予NPs后24 h收集小鼠的肿瘤组织,分离浸润在肿瘤组织中的中性粒细胞并检测其中的NPs含量。结果发现,给予TA99后48 h时肿瘤组织中载有NPs的NEs百分比显著升高,证明了这种方法在提高NEs的药物递送效率方面也具有一定的有效性。
本文编号：3013835
【文章来源】：沈阳药科大学学报. 2020,37(01)北大核心
【文章页数】：12 页
【部分图文】：
中性粒细胞介导的抗肿瘤药物递送方案用于抑制术后神经胶质瘤复发[36]
Kang等[46]通过差速离心获取NEs膜或胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs),并将其涂覆在PLGA纳米粒的表面,在透射电镜下可以观察到PLGA纳米粒的表面包覆着10 nm左右的细胞膜结构。免疫印迹(Western Blot)结果显示NEs的关键蛋白均存在于仿生纳米粒的表面,荧光染色后观察到了分别用于标记PLGA内核及细胞膜的两种荧光的共定位信号,以此制备NEs仿生纳米粒(neutrophil mimicking nanoparticle,NM-NP),见图2。随后在NM-NP中装载了第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(carfilzomi,CFZ),以期借助NEs膜固有的细胞黏附分子及肿瘤转移前微环境中的粒细胞集落刺激因子对NEs持续招募的特点,实现对CTCs和肿瘤转移前微环境的靶向[47]。Zhou等[48]制备了装载雷公藤红素(celastrol,CLT)的NEs膜包被聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)“仿生”纳米颗粒,并通过全身性给药以期实现针对恶性黑色素瘤的化学靶向治疗。Cao等[49]制备了负载雷公藤红素的NEs“仿生”纳米颗粒,这种纳米粒已被证明可以克服血液胰腺屏障,实现体内胰腺特异性药物的递送,并在原位和异位肿瘤模型中,均显示出增强的肿瘤抑制作用,从而延长了荷瘤小鼠的存活时间并最大程度地减少了肝转移。保持细胞膜表面分子结构的完整性是展现NEs“仿生”纳米粒优势的关键,否则给纳米制剂穿上一层破损的“外衣”,不仅不能使这种药物载体发挥其预想的作用,还会造成药物泄露,加剧药物清除等后果。虽然现有的技术可以成功分离提取NEs膜并将其涂覆在纳米粒表面,但在NEs膜包被纳米制剂的表征方面依然存在欠缺。现有的技术仅局限于对NM-NP的宏观形态进行表征(包括利用透射电镜观察NM-NP的形态和利用荧光标记检测纳米粒内核与细胞膜的共定位信号等),而对细胞膜表面分子结构的微观表征手段十分有限。此外,有文献报道称,NEs在发生凋亡时会发出“find-me”和“eat-me”的信号,“find-me”信号可以将巨噬细胞招募到凋亡细胞附近,而“eat-me”信号分布在凋亡细胞表面,可以触发吞噬细胞对其进行吞噬[17,40,50-51]。其中凋亡细胞外膜上的磷脂酰丝氨酸是已知的“eat-me”信号[52]。在制备NM-NP的过程中,超声分散技术会产生局部高温和金属碎屑,可能会破坏细胞膜表面蛋白质的高级结构;挤压所导致的膜成分重新分布进一步增加了磷脂酰丝氨酸外翻的几率,经过这样一番加工的细胞膜很难保证结构完整,膜组成也很难与原细胞一致。如果将受到损坏的细胞膜涂覆于纳米粒表面,那么这种“仿生”纳米粒就会被体内的吞噬细胞快速识别并清除,使载体严重脱靶,无法发挥其预期的治疗效果。因此,这一领域的研究者还需要继续优化细胞膜分离、涂覆的方法。另外值得注意的是,NEs之所以在药物递送应用中备受期待,是因为其具有灵活的外形,并能够跨过血管屏障进入病变组织,而NM-NP的灵活性和迁移能力远不如NEs。因此,在NMDDS的设计中,前两种方法可能具有更高的可行性。
看到了炎症因子对NEs药物递送效率的显著提升作用,Ju等[38]选择自身带有炎症的胃癌模型(胃部肿瘤固有的病理性炎症,特别是幽门螺旋杆菌感染的部位,对NEs募集显示积极作用[81])并联合局部放射性治疗伴随的炎症因子释放,进一步上调了肿瘤组织中的TNF-α、IL-8、IL-10等炎症因子的浓度(见图4A和4B,其中TNF-α的浓度约提高了3倍,IL-8与IL-10的浓度约提高了1倍),以期进一步放大肿瘤对NEs的募集作用,提升NEs的药物递送效率。结果发现,放大肿瘤组织中的炎症不仅能够增加肿瘤对NEs的招募而提高递送效率,而且在高浓度的炎症刺激下NEs更易产生NETs,加速药物的释放。除此之外,利用单克隆抗体诱导NEs产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)作用,也被认为是一种提高NEs药物递送效率的有效方法。黑色素瘤B16模型中发现的gp75抗原的单克隆抗体TA99能够通过ADCC作用向肿瘤中招募NEs[82-83]。为此,Chu等[42]尝试在黑色素瘤小鼠模型中静脉注射NPs之前24 h预先给予TA99,并在给予NPs后24 h收集小鼠的肿瘤组织,分离浸润在肿瘤组织中的中性粒细胞并检测其中的NPs含量。结果发现,给予TA99后48 h时肿瘤组织中载有NPs的NEs百分比显著升高,证明了这种方法在提高NEs的药物递送效率方面也具有一定的有效性。
本文编号：3013835
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