一种5-FU-HDAC靶向类似物的设计、合成与初步活性研究

发布时间：2021-02-07 01:26

　　5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）是一种抗代谢类药物,其抗肿瘤效果确切,临床上主要用于结肠直肠癌、胃癌、肝癌等的治疗。但由于其半衰期短、脂溶性低、选择性差、口服利用度低、骨髓抑制和胃肠道等副反应限制了其应用。因此,研究人员一直在探索5-FU的各种化学修饰,试图开发疗效高、毒副作用低的5-FU衍生物作为新型抗癌药物。近年来,组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是很有研究前景的一类非激酶类抗癌靶点。HDAC参与调节基因的表达和介导核小体结构的改变,并且与癌症等多种疾病的发展和发生有关。HDAC通过抑制肿瘤细胞的去乙酰化作用,可导致染色质的过度乙酰化,促进癌细胞的基因活化,进而导致细胞分化或死亡。SAHA（Vorinostat）是一种HDAC抑制剂,已于2006年被美国FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴癌（CTCL）。目前已有多种HDAC抑制剂处于临床研究阶段,其可以单独成药,也可与其它药物联合使用。HDAC是一种位于细胞核内的锌离子依赖性的金属蛋白酶,其抑制剂结构中含有相应的锌离子螯合基团（ZBG）,而5-FU的作用靶点同样位于细胞核内。为了改善5-FU的脂溶性,口服利用度及... 

【文章来源】：中南民族大学湖北省

【文章页数】：72 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

-氟尿嘧啶结构示意图

5-氟尿嘧啶化学修饰研究进展或避免 5-FU 存在的缺点，主要可以采取以下措施：联合用药能取得较好的疗效；2、将 5-FU 制成不同释作用，已取得不错的成效；3、对 5-FU 的进行化合成了许多 5-FU 前体化合物，已经应用于临床的（HCFU）、脱氧氟尿苷（5’-DFUR）以及卡培他滨（ 5-FU 有所提高。N1位取代氟尿嘧啶衍生物Tegafur）化学名称为(1-四氢呋喃-2-基)-5-氟尿嘧啶（er 于 1967 年合成，1974 年首先在日本上市，为第一结构如图 1.3 所示。与 5-FU 相比，其脂溶性增加，期延长，急性毒性较低，主要用于乳腺癌、胃肠道癌毒性依然很大，限制了其临床应用[10]。

氟尿嘧啶离子化结构修饰研究进展缺点，主要可以好的疗效；2、将 5错的成效；3、对 前体化合物，已经尿苷（5’-DFUR）衍生物为(1-四氢呋喃-2-基1974 年首先在日。与 5-FU 相比，较低，主要用于乳制了其临床应用[10

【参考文献】：
期刊论文
[1]5-氟尿嘧啶衍生物的合成及其抗癌活性研究进展[J]. 扈靖,刘彦钦,韩士田,扈琳.  河北师范大学学报. 2006(05)
[2]含氨基酸席夫碱的5-氟尿嘧啶衍生物的合成及其抗肿瘤活性[J]. 石德清,陈琦,李中华.  有机化学. 2005(05)
[3]抗癌新药——卡莫氟[J]. 龚大为.  新药与临床. 1985(04)



本文编号：3021414