针对ALK/EGFR激酶双重抑制剂的药物学研究

发布时间：2021-02-07 01:57

　　随着分子生物学、肿瘤生物学及其相关学科的深入发展,靶向药物（分子/基因层面）逐渐成为研究热点,越来越多的靶向药物应用于临床治疗。与传统肿瘤治疗方式（手术、放疗、化疗等）相比,靶向药物不良反应相对较少,抗肿瘤疗效相对较高,不仅能够延长部分患者的生存期,对于患者生存质量改善良多,为众多癌症患者带来新的希望。本论文主要围绕ALK/EGFR双重激酶抑制剂、CDK9激酶抑制剂以及BCR-ABL/V299L耐药性突变激酶抑制剂的理性设计和药物作用机制及克服耐药性等方面展开研究。第一章针对非小细胞肺癌ALK/EGFR共存型患者的高活性高选择性双重激酶抑制剂CHMFL-ALK/EGFR-050的发现研究近年来临床中观察到越来越多的EGFR突变和ALK重组共存型的非小细胞肺癌（NSCLC）病人出现,但是对于这些患者仍然缺乏有效的单剂治疗方案。我们从ALK激酶抑制剂TAE684（化合物14）开始,开发得到了一种高效的ALK/EGFR激酶双重抑制剂CHMFL-ALK/EGFR-050（化合物18）,该化合物能够抑制 EGFRL858R、T790M、del19 突变以及 EML4-ALK、L1196M、R12... 

【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：110 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．２非小细胞肺癌病理分型、发病部位及病理切片（引）??

茫龋停疲蹋?粒蹋耍?牛牵疲遥?埃担暗姆⑾盅绣常崳?罕见，ＦＧＦＲ１基因扩增、ＰＩ３ＫＣＡ基因扩增、突变和ＤＤＲ２基因突变较为常见??（图１．３）?［３］。关于ＥＧＦＲ基因突变和ＡＬＫ基因重排详情将在后文展开介绍。??Ｍｕｔａｔｉｏｎ?ｓｐｅｃｔｒｕｍ?ｉｎ?Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ?ｃ？ｉｆＰｉ？ｔ？ｎ〇ｎ?ｆｉ＾？＃瑭枺椋浚睿螅悖?????？?ＥＯＦｌｉ?ｍｕｔａｂｏｎ?１２－６２?１％??１４?７Ｗ??ＫＲＡＳ?ｍｕｔａｔｉｏｎ?■?ｎ?９ｖ??ｍｕｆｔｌｏｎＳ??Ｋｏｒｅｉ?５１．ＪＷ??ＡＬＫＵ？ｎ＾ｃａＵｃ，ｍ??ＰｔＫＳＣＡ＾＾ｎＷ??ＣＴＮＮＢ?７?ｍｕｔａｔｉｏｎ?■????ＲＯＳＩｔｒａｎｓ＾ｏｎ?（Ｉ?哪―?＾???ＡＬＫｒ？ＭＴｉｎｇｅｍｅｎｔ?４－５?６％??！?—?ＭＥＴｕｉ＾ｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ?４?ｍ???????１?Ｆ０ＦＲ１?ｔｒａｐｌｉｆｉｃａｔｉｃｎ?４．９－２３％??Ｍｕｔａｔｉｏｎ?ｓｐｅｃｔｒｕｍ?Ｉｎ?Ｓｑｕａｍｏｕｓ?Ｃｅｌｌ?Ｃａｒｃｉｎｏｍａ????ＦＴＥＮ?ｍｕｔａｔｉｏｎ?４．３Ｖｂ??Ｐ１Ｋ３ＣＡ?ｍｕｔａｔｉｏｎ??＾?ＤＤＲ２?ｍｕｔａｔｉｏｎ??ＰＤＱＦＲＡ?ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ＦＧＦＲ１?ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ?■?ＨＥＲ２ｍｕｕｕ〇ｎ?１?１－２ｇ／

第１章针对非小细胞肺癌中ＡＬＫ／ＥＧＦＲ激酶双重抑制剂ＣＨＭＦＬ－ＡＬＫ／ＥＧＦＲ－０５０的发现研宄??第二代ＥＧＦＲ抑制剂存在对于ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ突变选择性差等问题。因此研宄者??们继续开发了第三代抑制剂，主要针对ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ耐药性突变进行高选择性??不可逆抑制剂研发，同时在第二代抑制剂的基础上进一步降低药物的毒副作用。??第三代?ＥＧＦＲ?抑制剂包括?ＡＺＤ９２９１?（Ｔａｇｒｉｓｓｏ，泰瑞沙）和?Ｃ０Ｉ６８６?（Ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ，??Ｃｌｏｖｉｓ）（图?１．４）。??

【参考文献】：
期刊论文
[1]细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂LS-007在急性淋巴细胞白血病中作用及机制[J]. 吕江峰,徐凤玲,鹿军,任玉国.  中国实验血液学杂志. 2017(02)



本文编号：3021452