新型抗抑郁药物与靶标相互作用的分子模拟研究

发布时间：2021-02-08 13:00

　　抑郁症已经成为了世界第四大疾患,主要表现为情绪低落、意志消沉、并有自主神经或躯体性伴随症状,严重危害人类身心健康。目前,临床上常用的TCAs,SSRIs和SNRIs等抗抑郁药物对30%-40%患者无效,且普遍存在疗效迟滞、毒副作用大和耐受性差等问题。因此,寻求有效性和安全性,解决疗效滞后问题是抗抑郁药物的研究方向。本论文通过分子模拟和能量计算方法从分子层面系统研究了新型抗抑郁药物NRIs与其靶点hNET之间的作用机制,解释了单胺转运体hSERT和hNET选择性抑制剂的分子机制,探讨了兼具5-HT_1A受体部分激动效应和hSERT抑制活性的维拉佐酮可能的结合模式,旨在为设计具有疗效强、安全性高和起效快的新型抗抑郁药物奠定理论基础。1.新型抗抑郁药物NRIs与hNET作用机制研究。选择阿托莫西汀,马普替林,瑞波西汀和维洛沙嗪4个NRIs为代表,采用分子对接,分子动力学模拟和能量计算方法,并通过模拟突变和对比晶体构象对模拟结果进行验证。结果表明,模拟结果可靠且具有较高的准确性,并确定了hNET中11个氨基酸（F72,D75,A145,V148,G149,Y152,F317... 

【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：146 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
英文摘要
略缩词列表
1 绪论
    1.1 抑郁症研究背景
        1.1.1 抗抑郁剂的作用靶点
        1.1.2 抗抑郁剂的分类
        1.1.3 抗抑郁药物与单胺神经递质转运体作用机制的研究进展
        1.1.4 单胺神经递质转运体相关的分子模拟研究
    1.2 计算机辅助药物设计方法概论
        1.2.1 蛋白质同源模建
        1.2.2 分子对接
        1.2.3 分子动力学
    1.3 研究意义
    1.4 研究内容及章节安排
2 新型抗抑郁药物NRIs与hNET的作用模式研究
    2.1 引言
    2.2 理论及实验方法
        2.2.1 hNET蛋白同源模建
        2.2.2 初始构象的预测与选择
        2.2.3 分子动力学模拟体系的准备
        2.2.4 分子动力学模拟
        2.2.5 模拟结果分析方法
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 hNET模建结果与分析
        2.3.2 分子对接结果与分析
        2.3.3 分子模拟结果与分析
    2.4 本章小结
3 hSERT与hNET选择性抑制剂的分子机制研究
    3.1 引言
    3.2 理论及实验方法
        3.2.1 hNET模型构建
        3.2.2 复合物体系的构建
        3.2.3 分子动力学模拟
        3.2.4 模拟结果分析方法
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 hNET模建结果与分析
        3.3.2 分子对接结果与分析
        3.3.3 分子模拟结果与分析
    3.4 本章小节
4 新型抗抑郁药物维拉佐酮与5-HT1A受体的作用机制研究
    4.1 引言
    4.2 理论及实验方法
        4.2.1 5-HT1A受体同源模建
        4.2.2 复合物体系的构建
        4.2.3 分子动力学模拟
        4.2.4 模拟结果分析方法
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 5-HT1A受体模建结果与分析
        4.3.2 分子对接结果与分析
        4.3.3 分子模拟结果与分析
    4.4 本章小节
5 新型抗抑郁药物维拉佐酮与hSERT的作用机制研究
    5.1 引言
    5.2 理论及实验方法
        5.2.1 复合物体系的构建
        5.2.2 分子动力学模拟
        5.2.3 模拟结果分析方法
    5.3 结果与讨论
        5.3.1 分子对接结果与分析
        5.3.2 分子模拟结果与分析
    5.4 本章小结
6 结论与展望
    6.1 主要结论
    6.2 后续研究工作展望
致谢
参考文献
附录
    A.作者在攻读博士学位期间发表及拟发表论文
    B.作者在攻读博士学位期间参加国际会议
    C.作者在攻读博士学位期间参与的科研项目



本文编号：3023959