环磷酰胺酯结构NS5B抑制剂的设计合成

发布时间：2021-02-19 03:21

　　目的:索非布韦,作为一种具磷酰胺酯结构的核苷类前药作用于RNA聚合酶,干扰病毒核酸的复制,具有很好的抗丙肝作用。针对其单一服用生物利用度低,口服剂量达到每天400 mg,专利保护期间价格昂贵等问题,对索非布韦磷酰胺酯结构进行修饰,形成环磷酰胺结构,得到新型索非布韦类似物,提高化合物稳定性和对肝脏靶向性,以期获取具有自主知识产权的新型抗丙肝病毒类药物。方法:本论文主要介绍了具有环磷酰胺结构的新型核苷类化合物的合成以及抗丙肝病毒活性的测定。首先,以Boc酸酐（二碳酸二叔丁酯）对氨基丙醇类化合物的氨基进行保护,然后在亚磷酸二苯酯中加入氨基保护了的氨基丙醇类化合物的吡啶溶液,45℃反应1.2小时,进行磷酸酯化,接着加入3’位TBS（叔丁基二甲基硅基）保护的尿苷类似物（S-3）,用“一锅法”在室温下反应1小时,得到具有磷酰胺结构的尿苷类化合物。再通过TFA（三氟乙酸）脱Boc保护,以TEA（三乙胺）/CCl₄（四氯化碳）/i-PrOH（异丙醇）/THF（四氢呋喃）为溶剂,室温下反应1小时进行Atherton-Tod自身关环,得到带有TBS保护的环磷酰胺尿苷类似物,最后通过T... 

【文章来源】：成都医学院四川省

【文章页数】：95 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

索菲布韦结构式Fig.1-1Sofosbuvir

准的上市申请需要治疗联合干扰[10]在 ELECTRON 临床 IIb 期VR 率在初治患者当中是 84%(用索非布韦的生物利用度口服利德公司已向 FDA 提交其与 丙肝患者的服用 12 周后病毒学治疗 HCV GT1 感染，临床效果更安全有效的治疗。sphamide，CTX（2-(2-氯乙基)胺，有相关文献报道，以磷酰胺细胞内进行释放，病毒在肝脏环后的结构稳定性更高。[14,15]因作为潜在的抗 HCV 药物。

图 1-3 磷酰胺酯结构化合物Fig.1-3 Cyclophosphamide structural compounds另外，索非布韦首次介绍了环磷酰胺前药的设计策略，为了打破专利的新性和打破引入氟原子在核苷碱基的常规，将 F 原子转移到戊糖部分，使戊糖 2 位成为氟甲基取代的手性季碳原子。[25]肝脏是口服药物吸收的第一站，因此，我常用肝细胞中特异性或非特异性蛋白激活前药，[26]是设计肝靶向药物的常见方之一，前药的作用是为了成药性，在胃肠道内前药的化学性质稳定，可以在特位置被尽可能多的吸收，利用核苷酸结合蛋白进行水解，达到选择性作用，[27非布韦口服生物利用度与药物在体内的吸收密切相关，由于磷酸酯药物透膜性导致其生物利用度很低。在磷酸基团上引入脂溶性的基团获得前药，可以改善酸酯药物的这一缺点。[28,29]索非布韦的成功不仅仅具有对抗丙肝病毒具有很大创新性研究，同时对结型新药研究具有很高影响力，目前，我们已合成环磷酰胺核苷类抗丙肝类化合

【参考文献】：
期刊论文
[1]抗丙型肝炎病毒药:索氟布韦（sofosbuvir）[J]. 陈本川.  医药导报. 2014(08)
[2]药物共晶研究进展[J]. 高缘,祖卉,张建军.  化学进展. 2010(05)
[3]小分子与核酸相互作用的研究进展[J]. 刘军,罗国安,王义明,孙汉文.  药学学报. 2001(01)
[4]环磷酰胺及相关化合物合成研究新进展[J]. 陈茹玉,张鸣.  化学通报. 1994(04)



本文编号：3040528