抗痛风药非布司他的合成

发布时间：2021-02-25 00:52

　　非布司他,化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸,是当前市场上最新的嘌呤氧化还原酶抑制剂,其通过高度选择性作用于黄嘌呤氧化酶和还原酶,降低体内尿酸浓度,进而达到治疗痛风的效果。目前,痛风的发病率在全球呈上升趋势,随着我国居民生活水平的提高和饮食习惯的改变,痛风患者也逐渐增多,但目前国内高效治疗痛风的上市产品较少,因此,研究非布司他的合成工艺极具价值。本研究在大量文献调研的基础上,以对羟基硫代苯甲酰胺为起始原料,经噻唑环合、甲酰化反应得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,所得中间体进一步经醛肟脱水、水解、精制以及转晶过程制得目标化合物非布司他,并对工艺进行了优化。在此基础上,完成了公斤级中试放大。合成的非布司他纯度达到99.9%以上,最大单杂平均不超过0.05%,杂质个数不超过2个,总杂不超过0.1%,符合药用标准。针对于醛基中间体氰基化的反应,当前报道的大多文献,反应条件较为苛刻,或是使用了剧毒的金属氰化物,不利于工业生产。基于此,研究了NaI/FeCl₂催化下醛基的氰基化反应,以氨水作为氮源,Na

【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：94 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
引言
1 文献综述
    1.1 非布司他的研究背景
        1.1.1 痛风的发生及主要症状
        1.1.2 痛风的病理生理学研究
        1.1.3 痛风药的作用机制及分类
        1.1.4 非布司他疗效简介
        1.1.5 非布司他作用机制
        1.1.6 非布司他国内外研究状况
    1.2 合成工艺研究综述
        1.2.1 文献报道的合成路线
        1.2.2 合成路线评价与选择
    1.3 醛基化合物氰化反应路线综述
    1.4 本论文研究思路
2 非布司他的合成及工艺优化
    2.1 前言
    2.2 结果与讨论
        2.2.1 2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.2 2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.3 2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.4 2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.5 2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
    2.3 非布司他粗品的精制
        2.3.1 不同精制溶剂对化合物纯度的影响
    2.4 非布司他C晶的合成与控制
    2.5 非布司他杂质对照品的合成
    2.6 非布司他公斤级中试放大工艺流程及操作
    2.7 实验部分
        2.7.1 实验仪器及药品来源与规格
        2.7.2 实验操作过程及数据表征
    2.8 小结
2/NaI 催化醛的氰化及其在非布司他合成中的应用">3 FeCl-₂/NaI 催化醛的氰化及其在非布司他合成中的应用
    3.1 反应模型的建立
    3.2 结果与讨论
        3.2.1 优化反应条件
        3.2.2 多种醛基化合物的氰化反应
        3.2.3 碘催化醛基化合物氰化反应的可能机理
    3.3 实验部分
        3.3.1 实验仪器与药品
        3.3.2 实验操作过程
        3.3.3 化合物结构及表征数据
    3.4 小结
结论
参考文献
附录 部分化合物核磁谱图
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]非布索坦合成路线图解[J]. 孙运强,王玉玲,周辛波,李松,郑志兵.  中国医药工业杂志. 2009(12)
[2]治疗痛风和高尿酸血症新药——非布索坦[J]. 王宇,贾薇.  中国药房. 2009(22)



本文编号：3050187